(精选课件)比伐卢定抗凝机制篇PPT幻灯片
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抗凝药分类及作用机制PPT课件
艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利 用度也为 100%，但半衰期更长130h，可以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但 是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了 生物素修饰后的艾卓肝素。
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样 每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速 中和,其临床试验正在进行中。
水蛭素抗凝机制
XIIa
激活
VIIa
组织因子
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
激活
Va
IIa
水蛭素类
美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物
纤维蛋白原
纤维蛋白
水蛭素
直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集
新凝型血酶口IIa直服接抑制抗凝血药凝血篇因子Xa抑制剂 生（浆 口有血血通达I具**AI(与清皮无可监激新分水血临*华皮I清 A口按按S抗具抗维按磺肝IIIP***,、 、DDS物I达服两清清肝有血除下特快测活型子蛭小床法下除服体体凝有凝生体达癸r凝凝凝VH过oRPPVVIt利 ） 峰华 种 中 中 素 较 浆 方 注 异 速 抗 血 抗 量 素 板 上 林 注 方吸 重 重 血 价 血 素 重 肝 钠血血血受 受1IeII,II2iA、、In用更时 法清游游（高蛋式射性被凝小凝小是聚应是射式 收给给药廉药K给素并级级级体体5XT拮7CII,度高间 林除离离低的白生的中活板血，由集用维生率药药（、分药是不联联联拮拮XX间EX,抗、 、S是(的为 后模的的分抗存物拮和性药与水作广生物为，，a有类，首与的的的抗抗S)接n剂XX艾C生2需式及及子F在利抗（(X蛭用泛素利抗抗效及抗个其主主主剂剂t1凝ihxca（)作0卓物要,血血量非用剂硫唾。“K用凝凝、作凝化他要要要：：ao，结2血主0/拮Va/F%肝利进栓栓肝常度（酸液度效效维用效学血步步步抵抵用3半合g酶要KI抗在uI素用行中中素显为经鱼腺为果果持机果全浆A骤骤骤克克a衰选I用laI活剂肝）a的度严结结钠著生精中可可时制可合蛋力 力n期择11于、t性，脏00s生（格合合）的物蛋提以以间以成白得得长性需00X）比通中物%%监的的非素白取预预长预的结9、、a高长1:0，抑过代是，，4素测凝凝特修）出测测的测肝合氯氯%，期-抗制抑谢一1以以化血血异饰。的。。特。素，“）吡吡对凝维7栓剂制,些原原1衍h酶酶性的由点类不V格格1I网网常血持强I/作)维S干5a3型型生均均相艾，特会6雷雷状状规-酶抗作3以03用生扰从从0物能能互卓但异引多0内内原凝用原%较素凝%肾肾,被被作肝治戊起个与皮皮时的。弱形低K血脏脏可可用素疗糖H氨艾//间病，间通肾肾分I因排排逆逆。，窗序T基卓(人不接过脏 脏（子子泄泄P性性可窄列酸肝，影的肾T血肝，。。抑抑以，类组)素如响抑脏小非素阻测制制用个似成弱有深已制排9网网板常强止定0，，卵体物的着静形维泄状状%减规。血可但但白差，小相脉成生。内内少液反同同素异是分似血的素皮皮）凝映时时作大F子的栓凝K//X。固肾肾血可可为，依蛋药a形血的脏脏选浆被被解不赖白代成酶药择凝凝凝毒良性质学、，物性血血血剂反凝，和不心抗1。无抑因酶酶）应血肾肾是0药需脏血0制子水水多因脏脏迄动%要瓣栓剂I解解。子今I学膜作、，而而I最,I置用V同、磺失失I强换强I样V、达活活的I术。I每X、肝不不一的后周I素受受V类活及只、通血血天性永需V过小小然，久而要对板 板抗一心发皮释释A凝般房挥下T放放物I颤抗注IPI物物质活T动凝射质质，化不等作1的的次通，应。用影影。过高超。响响抑效过。。制增对凝强照血其的酶F1X.上a的纤抑维制蛋(白可原高结达合3位00点倍而) 而发发挥挥抗作凝用作，用在，血同浆时中也，有磺抑达制
SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样 每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速 中和,其临床试验正在进行中。
水蛭素抗凝机制
XIIa
激活
VIIa
组织因子
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
激活
Va
IIa
水蛭素类
美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物
纤维蛋白原
纤维蛋白
水蛭素
直接抑制凝血酶IIa 抑制血小板聚集
新凝型血酶口IIa直服接抑制抗凝血药凝血篇因子Xa抑制剂 生（浆 口有血血通达I具**AI(与清皮无可监激新分水血临*华皮I清 A口按按S抗具抗维按磺肝IIIP***,、 、DDS物I达服两清清肝有血除下特快测活型子蛭小床法下除服体体凝有凝生体达癸r凝凝凝VH过oRPPVVIt利 ） 峰华 种 中 中 素 较 浆 方 注 异 速 抗 血 抗 量 素 板 上 林 注 方吸 重 重 血 价 血 素 重 肝 钠血血血受 受1IeII,II2iA、、In用更时 法清游游（高蛋式射性被凝小凝小是聚应是射式 收给给药廉药K给素并级级级体体5XT拮7CII,度高间 林除离离低的白生的中活板血，由集用维生率药药（、分药是不联联联拮拮XX间EX,抗、 、S是(的为 后模的的分抗存物拮和性药与水作广生物为，，a有类，首与的的的抗抗S)接n剂XX艾C生2需式及及子F在利抗（(X蛭用泛素利抗抗效及抗个其主主主剂剂t1凝ihxca（)作0卓物要,血血量非用剂硫唾。“K用凝凝、作凝化他要要要：：ao，结2血主0/拮Va/F%肝利进栓栓肝常度（酸液度效效维用效学血步步步抵抵用3半合g酶要KI抗在uI素用行中中素显为经鱼腺为果果持机果全浆A骤骤骤克克a衰选I用laI活剂肝）a的度严结结钠著生精中可可时制可合蛋力 力n期择11于、t性，脏00s生（格合合）的物蛋提以以间以成白得得长性需00X）比通中物%%监的的非素白取预预长预的结9、、a高长1:0，抑过代是，，4素测凝凝特修）出测测的测肝合氯氯%，期-抗制抑谢一1以以化血血异饰。的。。特。素，“）吡吡对凝维7栓剂制,些原原1衍h酶酶性的由点类不V格格1I网网常血持强I/作)维S干5a3型型生均均相艾，特会6雷雷状状规-酶抗作3以03用生扰从从0物能能互卓但异引多0内内原凝用原%较素凝%肾肾,被被作肝治戊起个与皮皮时的。弱形低K血脏脏可可用素疗糖H氨艾//间病，间通肾肾分I因排排逆逆。，窗序T基卓(人不接过脏 脏（子子泄泄P性性可窄列酸肝，影的肾T血肝，。。抑抑以，类组)素如响抑脏小非素阻测制制用个似成弱有深已制排9网网板常强止定0，，卵体物的着静形维泄状状%减规。血可但但白差，小相脉成生。内内少液反同同素异是分似血的素皮皮）凝映时时作大F子的栓凝K//X。固肾肾血可可为，依蛋药a形血的脏脏选浆被被解不赖白代成酶药择凝凝凝毒良性质学、，物性血血血剂反凝，和不心抗1。无抑因酶酶）应血肾肾是0药需脏血0制子水水多因脏脏迄动%要瓣栓剂I解解。子今I学膜作、，而而I最,I置用V同、磺失失I强换强I样V、达活活的I术。I每X、肝不不一的后周I素受受V类活及只、通血血天性永需V过小小然，久而要对板 板抗一心发皮释释A凝般房挥下T放放物I颤抗注IPI物物质活T动凝射质质，化不等作1的的次通，应。用影影。过高超。响响抑效过。。制增对凝强照血其的酶F1X.上a的纤抑维制蛋(白可原高结达合3位00点倍而) 而发发挥挥抗作凝用作，用在，血同浆时中也，有磺抑达制
【心血管 内科 介入 课件】093.有关比伐卢定的几个问题
UFH Enox
Impact
30-35% 40-60% Unpredictable
No
No Unpredictable
Yes Partial Unpredictable
Yes
Less Unpredictable
No
No
Need ↑ dose
Yes
+/-Need I源自b/IIIa60-90’ 270’
Temporal Trends in and Factors Associated With Bleeding Complications Among Patients Undergoing PCI:
A Report From the National Cardiovascular Data Cath PCI Registry
Subherwal S. J Am Coll Cardiol 2012;59:1861–9
Impact of Diabetes on the Safety and Effectiveness of Bivalirudin in Pts With AMI Undergoing
▪ 接触性血栓
Overcoming Limitations of Heparins
Attribute Active moieties in substance Action independent of AT Non-specific protease binding Variable PK-PD Inhibits fibrin-bound thrombin Activates/aggregates platelets T0.5 in minutes PF-4 complexing & risk of HIT
(医学课件)比伐芦定强适应症
8
9
CONTENT
比伐芦定的抗凝机理 比伐芦定与肝素/肝素+GPI疗效对照 比伐芦定适用于各种类型的PCI患者
10
比伐芦定在PCI中的应用
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为I B级
11
Stone GW，TCT2008
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
401例高出血风险ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
肝素 75 IU/kg
比伐芦定
结果：对于大于75岁、糖尿病和肾功能减退PCI患者，尽管肝 素组使用了小剂量75 IU/kg，比伐芦定依然较肝素组大幅度显 著减少出血发生率，跟肝素相比，比伐芦定显著减少出血的作 用确切无疑
1.5% vs. 9.9% p<0.0001
20
主要临床终点
特殊事件： 仅一例患者（高剂量）在行择期CABG术时出
现大出血（1.9%） 7例患者出现轻微出血 未有患者出现明显的血小板减少 一例患者PCI术46h后死于心脏骤停
试验证明：比伐芦定应用于行PCI术 的HIT/HITTS患者是安全且有效的
21
泰加宁-比伐芦定 强适用于
23
亚组试验
比伐芦定v.s.肝素+GPI
HORIZONS-AMI subgroup : [1]
593例PCI糖尿病
比伐芦定 心源性死亡事件
卒中事件
62% （30天） 64.8%（1年） 100% （30天）（P<0.05）
REPLACE-2 subgroup [2]:
1624例PCI糖尿病
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
9
CONTENT
比伐芦定的抗凝机理 比伐芦定与肝素/肝素+GPI疗效对照 比伐芦定适用于各种类型的PCI患者
10
比伐芦定在PCI中的应用
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为I B级
11
Stone GW，TCT2008
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
401例高出血风险ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
肝素 75 IU/kg
比伐芦定
结果：对于大于75岁、糖尿病和肾功能减退PCI患者，尽管肝 素组使用了小剂量75 IU/kg，比伐芦定依然较肝素组大幅度显 著减少出血发生率，跟肝素相比，比伐芦定显著减少出血的作 用确切无疑
1.5% vs. 9.9% p<0.0001
20
主要临床终点
特殊事件： 仅一例患者（高剂量）在行择期CABG术时出
现大出血（1.9%） 7例患者出现轻微出血 未有患者出现明显的血小板减少 一例患者PCI术46h后死于心脏骤停
试验证明：比伐芦定应用于行PCI术 的HIT/HITTS患者是安全且有效的
21
泰加宁-比伐芦定 强适用于
23
亚组试验
比伐芦定v.s.肝素+GPI
HORIZONS-AMI subgroup : [1]
593例PCI糖尿病
比伐芦定 心源性死亡事件
卒中事件
62% （30天） 64.8%（1年） 100% （30天）（P<0.05）
REPLACE-2 subgroup [2]:
1624例PCI糖尿病
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
抗凝药幻灯PPT课件
匹林合用效果佳。
③华法令对血液高凝的患者需服用华法令抗凝，根据凝血 酶原时间和活动度（PT+A）调整其用量，将PT控制在正常 对照的2-3倍。需定期复查PT。 ④肝素对急性肢体缺血，血液高凝的患者，是首选抗凝方 法。皮下注射:0.8-1mg/kg体重,每8小时一次;静脉注射， 1-1.5mg/kg,体重每6小时一次,需ACT监测。低分子肝素 (速避凝), 0.6ml 皮下注射 1-2次/日。
临床应用适应证基本与肝素相同，主要用于预防血 栓形成。优点口服有效，作用时间长，缺点起效慢，不容易控 制。
常用口服抗凝药
药名
诱导剂量
作用持续时间
维持剂量 作用高峰时间
(mg/24h)
(mg/24h)
(h)
(h)
华法令 48
双香豆素 4-7
新抗凝片 48
30-50 200-300
16-28
2.5-25 4-5
副作用及处理
出血：
停药，必要时用鱼精蛋白对抗
血小板减少：停药后可恢复，重度血小板减少可应
抗凝药：
用鱼精蛋白中和，并改用口服
过敏反应： 偶见，抗过敏对症治疗；
跳”现象
注意“凝血反跳”和“肝素反
肝素的实验室监测
凝血时间（CT): 正常值8-12秒
延长2-3倍;
活化部分凝血时间(APTT)： 延长1.5-2.5倍;
国内5家医院曾对西洛他唑和其他同类药物采用随机、双盲法 进行治疗肢体动脉缺血性疾病的临床疗效观察，研究表明西洛 他唑能有效的缓解病人肢体缺血症状，与噻氯匹定比较在缓解 疼痛和提高患肢血压指数方面优于后者。未观察到本药严重毒 副作用，提示其为一种安全、有效的治疗慢性动脉缺血的新药。
用量：培达一天2次(1次100mg)即可获得较满意的临床效果。
③华法令对血液高凝的患者需服用华法令抗凝，根据凝血 酶原时间和活动度（PT+A）调整其用量，将PT控制在正常 对照的2-3倍。需定期复查PT。 ④肝素对急性肢体缺血，血液高凝的患者，是首选抗凝方 法。皮下注射:0.8-1mg/kg体重,每8小时一次;静脉注射， 1-1.5mg/kg,体重每6小时一次,需ACT监测。低分子肝素 (速避凝), 0.6ml 皮下注射 1-2次/日。
临床应用适应证基本与肝素相同，主要用于预防血 栓形成。优点口服有效，作用时间长，缺点起效慢，不容易控 制。
常用口服抗凝药
药名
诱导剂量
作用持续时间
维持剂量 作用高峰时间
(mg/24h)
(mg/24h)
(h)
(h)
华法令 48
双香豆素 4-7
新抗凝片 48
30-50 200-300
16-28
2.5-25 4-5
副作用及处理
出血：
停药，必要时用鱼精蛋白对抗
血小板减少：停药后可恢复，重度血小板减少可应
抗凝药：
用鱼精蛋白中和，并改用口服
过敏反应： 偶见，抗过敏对症治疗；
跳”现象
注意“凝血反跳”和“肝素反
肝素的实验室监测
凝血时间（CT): 正常值8-12秒
延长2-3倍;
活化部分凝血时间(APTT)： 延长1.5-2.5倍;
国内5家医院曾对西洛他唑和其他同类药物采用随机、双盲法 进行治疗肢体动脉缺血性疾病的临床疗效观察，研究表明西洛 他唑能有效的缓解病人肢体缺血症状，与噻氯匹定比较在缓解 疼痛和提高患肢血压指数方面优于后者。未观察到本药严重毒 副作用，提示其为一种安全、有效的治疗慢性动脉缺血的新药。
用量：培达一天2次(1次100mg)即可获得较满意的临床效果。
抗凝药物简介ppt课件
12000-15000 4000-6500
给药途径 是否需要调整剂量
弹丸式注射+ 静脉持续输注
是
皮下注射，静 脉注射
否
抗FXa活性/抗FIIa活 1:1 性
与血浆蛋白结合
高
4~6:1 低
与血管内皮细胞结合 是
否
与血小板结合
是
否
增加血管通透性
是
否
致血小板减少
++++
++
与鱼精蛋白结合
1mg中和100u 1mg中和100u
Ⅴ 的活化形式，不是独立的因子。
抗凝血药物分类
分类
凝血 酶间 接抑 制剂
维生 素K 拮抗 剂
凝血 酶直 接抑 制剂
Ⅹa 抑制 剂
药物
机制
肝素、低分子 肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素 肝素（依诺肝 AT-Ⅲ复合物；增强抗凝血酶Ⅲ活性数百倍， 素、那曲肝素、 抗凝血酶Ⅲ使凝血因子，如凝血酶Ⅱa、因子 达肝素等） Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa和等灭活。
磺达肝葵钠
磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑 制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选 择性抑制的结果。
通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了(大约300 倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。
而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制 了凝血酶的形成和血栓的增大。
活化纤溶作用
+
+++
低分子肝素不需要监测APTT、不 需调整剂量、不需静脉持续给药
低分子肝素较肝素并发出血少
低分子肝素所带负电荷不及肝素， 与肝素结合蛋白亲和力低，不易 清除，作用时间长
PCI围术期抗凝治疗中比伐卢定与肝素的比较ppt课件
•3
背景
目前急性冠脉综合症的患者抗凝治 疗争议的焦点是比伐卢定与肝素孰 优孰劣？
•4
比伐卢定
20 个氨基酸的肽类药物，凝血酶的直接抑制剂 与凝血酶的结合过程可控可逆 血浓度与促凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间 (TT)、凝血酶原时间(PT) 和活化凝血时间(ACT)呈 线性关系 不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，量效 关系更吻合 对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同 不受激活血小板的影响 不减少血小板
肌酐 心绞痛
•14
小结
用600mg氯吡格雷预处理后进行PCI的患者，比伐卢定和肝 素两组在1年内复合终点或任何单个终点事件中无显着差异。
Stefanie Schulz, Julinda Mehilli, Gjin Ndrepepa, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in
出血事件 支架内血栓发生率 全因死亡率 再梗塞
Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in
377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.
•11
文献2
ISAR-REACT3试验
研究目的：评价经皮冠脉介入术(PCI)前接受600 mg氯吡格
雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者，术中应用比伐卢定对心脏不良
事件的影响是否优于普通肝素(UFH) 方法
背景
目前急性冠脉综合症的患者抗凝治 疗争议的焦点是比伐卢定与肝素孰 优孰劣？
•4
比伐卢定
20 个氨基酸的肽类药物，凝血酶的直接抑制剂 与凝血酶的结合过程可控可逆 血浓度与促凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间 (TT)、凝血酶原时间(PT) 和活化凝血时间(ACT)呈 线性关系 不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，量效 关系更吻合 对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同 不受激活血小板的影响 不减少血小板
肌酐 心绞痛
•14
小结
用600mg氯吡格雷预处理后进行PCI的患者，比伐卢定和肝 素两组在1年内复合终点或任何单个终点事件中无显着差异。
Stefanie Schulz, Julinda Mehilli, Gjin Ndrepepa, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in
出血事件 支架内血栓发生率 全因死亡率 再梗塞
Heparin plus a glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in
377(9784):2193-2204.DOI:10.1016/S0140-6736(11)60764-2.
•11
文献2
ISAR-REACT3试验
研究目的：评价经皮冠脉介入术(PCI)前接受600 mg氯吡格
雷治疗的肌钙蛋白阴性的患者，术中应用比伐卢定对心脏不良
事件的影响是否优于普通肝素(UFH) 方法
比伐卢定抗凝机制篇
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提ຫໍສະໝຸດ 治疗结果的主要目标缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
人群
SCAD NSTE-ACS
STEMI
推荐内容
如有肝素诱导的血小板减少症，使用比伐芦定（一 次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持 至术后4h） 高出血风险患者，使用比伐芦定（一次性静脉注射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持至术后3~4h）
PCI 术 中 使 用 比 伐 芦 定 （ 一 次 性 静 脉 注 射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg·kg-1·h-1维持至术后3~4 h） 作为普通肝素合用GPI的替代治疗
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定在急诊pci术中抗凝ppt课件资料讲解37页PPT
谢谢！
比伐芦定在急诊pci术 ห้องสมุดไป่ตู้抗凝ppt课件资料讲
解
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
抗凝的药物ppt课件
X IIa V
Xa Xa Va Ca2+
Ca2+
凝血酶原(II)
PF3（磷脂）
XIII
凝血酶(IIa)
XIIIa
纤维蛋白原(I)
可溶性纤维蛋白
稳固性纤维蛋白
参加因子： VIII、IX、XI、XII
V、X、 II、I Ca2+、PF3
III、VII
5
各种凝血因子的生理作用及病理表现
凝血 因子
同义名称
[内源性途径]
正常凝血过程（瀑布学说）
[外源性途径]
胶原等带负电荷表面
组织损伤释放
HMWK K
HMWK PK
XII
XIIa
IIa
XI
XIa
K
组织因子（III）
Ca2+
IX
IXa
VIIa IIa、IXVaII
IIa Ca2+
XIIa、K
VIII
VIIIa
III
Plt------------------ PF3
血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血 缺乏时凝血时间延长 小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、 Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物
促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成
小结一
1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总 称。
2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。
参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病甲（副血友 病）
因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ
参与外源性凝血酶原激活物的形成
缺乏时引起类血友病乙
参与内源性凝血酶原激活物的形成 同上
临床常用抗凝药物的应用演示文稿(共42张PPT)
禁忌
第18页，共42页。
围手术期的用药建议
任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。
应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。
肾功能
择期手术前停用达比加群酯
（CrCl，ml/min） 出血风险高或大手术 一般出血风险
≥80
2天前
24小时前
> 50 ~ < 80
2-3天前
1-2天前
> 30 ~ ≤ 50
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发 出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议
患者群 年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min） 重度肾功能不全（CrCl < 30 ml/min）
建议剂量 110mg bid 110mg bid
第12页，共42页。
达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂
Ø达 比 加 群 为 全 新 的 直 接 凝 血 酶 抑 制 剂 （DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶
(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作 用 Ø这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗
凝血药物，具有里程碑意义
第13页，共42页。
急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状
（运动麻痹）、日常活动障碍。
-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危
人群的经皮冠脉介入术。
-DVT/PE抗凝治疗。
确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗
第11页，共42页。
Xll Xl
第18页，共42页。
围手术期的用药建议
任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。
应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。
肾功能
择期手术前停用达比加群酯
（CrCl，ml/min） 出血风险高或大手术 一般出血风险
≥80
2天前
24小时前
> 50 ~ < 80
2-3天前
1-2天前
> 30 ~ ≤ 50
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发 出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议
患者群 年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min） 重度肾功能不全（CrCl < 30 ml/min）
建议剂量 110mg bid 110mg bid
第12页，共42页。
达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂
Ø达 比 加 群 为 全 新 的 直 接 凝 血 酶 抑 制 剂 （DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶
(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作 用 Ø这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗
凝血药物，具有里程碑意义
第13页，共42页。
急慢性动静脉血栓性疾病 -缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状
（运动麻痹）、日常活动障碍。
-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。 -用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危
人群的经皮冠脉介入术。
-DVT/PE抗凝治疗。
确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗
第11页，共42页。
Xll Xl
有关比伐卢定的几个问题 PPT
I
• PCI in STEMI and NSTE-ACS
Circulation and JACC 2005, 2007, 2009, 2011 EHJ 2010
有關比伐盧定的幾個問題
▪ 為什麼要用比伐盧定替代肝素？ ▪ 何時和如何使用比伐盧定？ ▪ 為什麼美國心導管室比伐盧定使用率不是
100%？ ▪ 非冠脈以外介入治療的應用
有關比伐盧定的幾個問題
Bivalirudin Use Guidelines: ACC/AHA
I • PCI in STEMI and NSTE-ACS • Pts with HIT or HITTS
IIa
• Elective PCI
ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization
↑ Bleeding
Yes Reduced Very bad
普通肝素→依諾肝素→磺達肝癸鈉
▪ 肝素誘導的血小板減少症 ▪ 肝素“抵抗現象” ▪ 肝素類藥物依賴抗凝血酶Ⅲ發揮作用，對於抗凝血酶Ⅲ
缺乏的患者則沒有抗凝效應 ▪ 出血
－最主要的副作用，低分子肝素抗凝可預測性高，不需監測，但出 血發生率，特別是在腎功能不全的患者中仍顯著增高
8.4%
Heparin Group
(n = 1,179)
13.0%
Cardiac Mortality
2.3%
3.8%
Reinfarction
4.0%
7.1%
Bivalirudin remained safe and effective regardless of ACT
P Value
0.0003 0.04 0.002
J Am Coll Cardiol. 2012;59(13s1):E288-E288
• PCI in STEMI and NSTE-ACS
Circulation and JACC 2005, 2007, 2009, 2011 EHJ 2010
有關比伐盧定的幾個問題
▪ 為什麼要用比伐盧定替代肝素？ ▪ 何時和如何使用比伐盧定？ ▪ 為什麼美國心導管室比伐盧定使用率不是
100%？ ▪ 非冠脈以外介入治療的應用
有關比伐盧定的幾個問題
Bivalirudin Use Guidelines: ACC/AHA
I • PCI in STEMI and NSTE-ACS • Pts with HIT or HITTS
IIa
• Elective PCI
ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization
↑ Bleeding
Yes Reduced Very bad
普通肝素→依諾肝素→磺達肝癸鈉
▪ 肝素誘導的血小板減少症 ▪ 肝素“抵抗現象” ▪ 肝素類藥物依賴抗凝血酶Ⅲ發揮作用，對於抗凝血酶Ⅲ
缺乏的患者則沒有抗凝效應 ▪ 出血
－最主要的副作用，低分子肝素抗凝可預測性高，不需監測，但出 血發生率，特別是在腎功能不全的患者中仍顯著增高
8.4%
Heparin Group
(n = 1,179)
13.0%
Cardiac Mortality
2.3%
3.8%
Reinfarction
4.0%
7.1%
Bivalirudin remained safe and effective regardless of ACT
P Value
0.0003 0.04 0.002
J Am Coll Cardiol. 2012;59(13s1):E288-E288
比伐关注的核心问题.PPT
– Fondaparinux
– Bivalirudin
➢ Anti- platelet agents – ASA – Clopidogrel – IIbIIIa Inhibitors
➢ reperfusion strategy -- fibrinolytic -- Revascularisation
中国
2000年-2011年，美国经年龄调整后的心血管疾病、卒中、冠心病和 其他心血管疾病的死亡率的曲线图
美国
Circulation. 2015;131:e29-e322 中国心血管病报告32015
急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因
我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55.32/10万和68.6/10万 无论城市、农村的男性或女性，AMI死亡率岁年龄的增加而增加，40岁开始显著上升，其 递增趋势近似于指数关系
8
随着抗栓治疗策略的变化，出血风险日益升高
强化抗栓理念下，缺血事件逐渐减少，出血风险升高
抗凝药物Rx
肝素
低分子肝素
比伐芦定
抗血小板药物 Rx
血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa
阿司匹林
受体抑制剂
氯吡格雷
替格瑞洛
治疗策略
保守治疗策略
早期侵入性治疗
磺达肝癸钠
缺血事件风险
出血事件风险
9
9
2.9(1.6-5.3)
12
1.4(0.9-2.1)
25
大出血 0-1天 2-7天 8-30天 >31天
5.5(2.7-11.0)
9
5.8(3.5-9.7)
18
5.6(3.5-8.8)
24
2.4(1.7-3.3)
42
P值
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• 磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶，且只能抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶 原结合的Ⅹa因子，而体内大部分以结合的形式存在，所以磺达肝癸钠不能完 全阻断凝血酶的生成，故其抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术 （2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为ⅢC级）
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
血小板活化百分率
100%
80%
60%
40%
20%
0%
40 15
5
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
40
15
5
凝血酶U/mL
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
Schneider et al Cor Ar Dis 2006
静滴结束后，血药浓度迅速降低
临床药理学,2014,19(7):785-788
13
比伐芦定不激活血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
血小板聚集率（%）
50
30
10
0.01
0.1
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
比伐芦定特点小结
是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合
比伐卢定抗凝机制
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
2
凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点
• 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能
内源性凝血途径
血管内皮损伤
XII
XIIa
XI
XIa
外源性凝血途径
组织损伤
VII VIIa
• 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素
• LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa 因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
• 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
5
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长
• 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素 出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标
缺血危险
4
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
磺达肝癸钠
IX
IXa
Ca2+ 、Ⅷ
X
Xa
Ⅴ、Ca2+、PF3
Ⅱ（凝血酶原）
肝素、 依诺肝素
Ⅱa（凝血酶）
比伐芦定
Ⅰ（纤维蛋白原）
纤维蛋白
（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）
3
抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血
1. 指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估
抗
凝
2. 根据缺血和出血风险评估、抗
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
14
P表达血小板百分比
结合PAC-1血小板百分比
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
• 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉
• 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等
9
比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合
• 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂
• 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应
10
Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶
6
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子
7
International Journal of Surgery.2011;38(12):82物存在局限性
• 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险
肝素抗凝
出血风险
8
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
12
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
• 比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%
比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（％）
100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0%
96.0% 87.0%
游离凝血酶
100.0% 100.0%
0.5μM比伐芦定 1.0μM比伐芦定
结合凝血酶
11
Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ.
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
血小板活化百分率
100%
80%
60%
40%
20%
0%
40 15
5
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
40
15
5
凝血酶U/mL
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
Schneider et al Cor Ar Dis 2006
静滴结束后，血药浓度迅速降低
临床药理学,2014,19(7):785-788
13
比伐芦定不激活血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板激活剂
110% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
血小板聚集率（%）
50
30
10
0.01
0.1
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
比伐芦定特点小结
是凝血酶的直接、特异抑制剂，与游离和结合的凝血酶均能直接结合
比伐卢定抗凝机制
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
2
凝血瀑布及不同抗凝药物作用靶点
• 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带，不同抗凝药物的作用部位不同， 但最终都会抑制凝血酶的功能
内源性凝血途径
血管内皮损伤
XII
XIIa
XI
XIa
外源性凝血途径
组织损伤
VII VIIa
• 与普通肝素相比，LMWH凭着半衰期长、不需频繁监测凝血指标、生物利用 度高、使用方便，较少引起HIT等优势，逐步取代普通肝素
• LMWH是从普通肝素分离而得，但LMWH分子链较短，主要与抗凝血酶、Xa 因子结合成复合物发挥抗凝，对其他凝血因子影响较小。
低分子肝素 平均分子量4000-5000d
抗Xa大于抗IIa活性
• 普通股肝素抑制多种凝血因子，增加了药物的不良反应
普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
5
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第二代：低分子肝素分子量更低，半衰期更长
• 20世纪80年代，1987年，全球第一个低分子肝素（LMWH）——那屈肝素 出现，之后，其他低分子肝素陆续开发成功。
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提高 治疗结果的主要目标
缺血危险
4
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
磺达肝癸钠
IX
IXa
Ca2+ 、Ⅷ
X
Xa
Ⅴ、Ca2+、PF3
Ⅱ（凝血酶原）
肝素、 依诺肝素
Ⅱa（凝血酶）
比伐芦定
Ⅰ（纤维蛋白原）
纤维蛋白
（各级凝血因子参与凝血反应的模式图与抗凝药作用位点示意图）
3
抗凝治疗的关键：平衡缺血同时减少出血
1. 指南推荐对ACS患者进行缺血 和出血风险的评估
抗
凝
2. 根据缺血和出血风险评估、抗
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
14
P表达血小板百分比
结合PAC-1血小板百分比
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
• 普通肝素的发现开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手 段，且价格低廉
• 普通肝素虽然广泛用于临床，但存在分子量大、半衰期短、需要频繁监测凝血 指标、易引起肝素诱导性血小板减少症等
9
比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，特异性可逆与凝血酶结合
• 比伐芦定是凝血酶高亲和力和高 特异性的直接抑制剂
• 比伐芦定提供有效的凝血酶抑制 防止血栓形成和凝血酶介导的血 小板效应
10
Weitz JI et al. Thromb Res. 2002;106:V275-V284.
比伐芦定能够同时充分抑制游离型和结合型凝血酶
6
International Journal of Surgery.2011;38(12):828-832
第三代：磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子
• 磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖，其设计基础是普通肝素和低分子肝素中均 包含的天然戊糖结构。通过改良结构，磺达肝癸钠对抗凝血酶的亲和力显著增 加，快速抑制Xa因子
7
International Journal of Surgery.2011;38(12):82物存在局限性
• 高出血风险人群使用肝素进行存在局限性，难以平衡抗凝和出 血的关系，增加出血风险
肝素抗凝
出血风险
8
目录
传统抗凝药物作用靶点及分类 比伐芦定创新机制带来更多临床获益
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
12
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
• 比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100%
比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率（％）
100.0% 80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0%
96.0% 87.0%
游离凝血酶
100.0% 100.0%
0.5μM比伐芦定 1.0μM比伐芦定
结合凝血酶
11
Data on file. The Medicines Company, Parsippany, NJ.