姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展_黄果

前言

近年来，肿瘤在世界范围内的发病率均显著升高［1］

，手术仍然是目前早、中期恶性肿瘤治疗的第一选择。随着诊疗技术的发展和不断提高，术后化疗、放疗、免疫治疗、细胞生物学治疗及中医药治疗在很大程度上提高了患者的生存率，但大部分患者难以承受术后相应的序贯疗法，特别是放、化疗过程中出现的毒副反应，如胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等。

姜黄素（curcumin ）是一种酚类色素，广泛存在于姜黄、郁金、莪术、菖蒲等姜黄属植物的根茎中，是中药姜黄的主要活性成分之一，其所特有的抗肿瘤生物学效应，使之在多种恶性肿瘤的治疗中均发

挥了重要的作用［2-6］。本文主要就姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展进行综述如下。

1　姜黄素的药理学作用

姜黄素是一种亲脂性分子，可以迅速渗透细胞膜，诱导细胞凋亡。由于姜黄素的吸收不佳，新陈代谢快，易快速分解，导致其生物利用度低，FDA 认定姜黄素是“安全”的，虽然姜黄素表现出多样的药理作用，但是在人类或者动物中，其毒性可以忽略不计。姜黄素具有抗炎、抗氧化、抑制血管新生、促进细胞凋亡、抗肿瘤等作用。此外，姜黄素可以通过调控蛋白表达及相关信号通路，对肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等产生很好的抑制作用。

作者简介：黄果，男，硕士研究生，研究方向：肿瘤外科，E-mail ：cos19880303@ 。*

通讯作者：刘国文，男，硕士研究生导师，研究方向：肿瘤外科，E-mail ：lgw8318@ 。

姜黄素抗肿瘤作用机制的研究进展

黄　果，王佑权，谭米多，谢海辉，李　伟，刘国文*（南华大学第二临床学院，湖南　衡阳，421001）

摘要：多种恶性肿瘤细胞中表达细胞凋亡抑制蛋白（IAPs ），如：Survivin、NAIP、XIAP、Livin 等，同样表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白。IAPS 介导的凋亡抑制可能是肿瘤细胞耐药而存活的原因之一；Bcl-2家族蛋白在抗肿瘤凋亡及促其凋亡中发挥作用。姜黄素具有抗炎、抗氧化、抑制血管新生等，可以通过调控蛋白表达及相关信号通路促进细胞凋亡、抗肿瘤作用。

关键词：姜黄素；IAPS ；Bcl-2家族蛋白；信号通路；癌细胞；细胞凋亡中图分类号：R96　文献标识码：A　文章编号：2095-1264（2014）05-0328-04 d oi ：10.3969/j.issn.2095-1264.2014.067

The Research Progress of Curcumin Antitumor Mechanism

HUANG Guo, WANG Youquan, TAN Miduo, XIE Haihui, LI Wei, LIU Guowen *

(The Second Affiliated Hospital of the University of South China, Hengyang, Hunan, 421001, China)

Abstract: A variety of tumor cells have expression of the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) such as survivin, NAIP, XIAP and Livin protein, as well as expression of resistance-to-apoptosis Bcl-2 family protein. The apoptosis inhibition mediated by IAPS may be one of the reasons for drug-resistant tumor cell and its survival. The Bcl-2 family proteins also play a role in anti-tumor apoptosis and promote their apoptosis proteins. Curcumin has functions like anti-inflammatory, antioxidant, inhibition of angiogenesis and so on. It can promote cell apoptosis and strengthen the antitumor effects through its regulation of protein expressions and related signaling pathways.

Key words: Curcumin; IAPS; Bcl-2 family proteins; Signaling pathway; Cell apoptosis

●综 述●

2　姜黄素抗肿瘤作用的机制

2.1　抗炎作用　有研究表明，姜黄素能够有效抑制急性或者慢性炎症。核转录因子（NF-κB）信号转导途径在炎性疾病中起着至关重要的作用，而姜黄素可将细胞质中的NF-κB信号激活并转录到细胞核中，发挥抗炎作用［7，8］。同时，姜黄素还可下调TNF、IL-1、IL-6、IL-8、干扰素γ和其他趋化因子等多种炎性因子的表达。在体外用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立肺巨噬细胞体外炎症损伤模型中，检测发现LPS可明显诱导肺巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8增加及TLR4的增量表达，姜黄素可能是通过抑制TLR4的表达，阻碍LPS-TLR4信号转导通路，从而减少炎性细胞因子的释放，达到抗炎作用。

2.2　抗氧化作用　姜黄素作为促氧化剂，介导生成的活性氧（ROS）和超氧化物自由基（SOR）活性，增强脂质过氧化水平。这些变化是由于增加氧化谷胱甘肽（GSSG），减少谷胱甘肽（GSH）和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）引起的，而GSH/GSSG与持续磷酸化和MAPK信号通路相关，GSH/GSSG比率下降是激活MAPK信号的一个关键因素。姜黄素通过下调GSH/GSSG与比率，激活MAPK信号，促进肺腺癌上皮细胞A549的凋亡［4］。姜黄素可以抑制巨噬细胞产生一氧化氮和活性氧（ROS），发挥抗氧化活性的作用［9，10］。

2.3　抑制血管生成　肿瘤具有诱导新生血管生成的作用，抑制肿瘤新生血管生成己成为抗肿瘤治疗的重要手段。在血管生成过程中，血管内皮细胞的增殖和迁移是血管新生化最基本和最重要的环节，姜黄素通过抑制内皮细胞增殖和迁移从而抑制新生血管生成。姜黄素可以通过抑制成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素（angiopoietin，Ang）家族的Ang-1和Ang-2等，阻碍新生血管形成。

2.4　姜黄素调控IAPs蛋白及Bcl-2家族蛋白　近年研究发现，多种肿瘤细胞表达细胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）如：survivin、NAIP、XIAP、Livin等相关蛋白［11］及Bcl-2家族蛋白。IAPs介导的凋亡抑制可能是肿瘤细胞耐药并

存活的原因之一。Bcl-2家族蛋白中亦存在抗肿瘤

凋亡及促其凋亡的相关蛋白，Bcl-2家族蛋白（Bcl-

xL、Bcl-2、Mcl-1、Bax等）是细胞凋亡、自吞噬等生

命过程的重要调控因子，其独到的一面是：Bax为

促凋亡因子。上述两个调控肿瘤细胞凋亡的家族

蛋白，均可影响肿瘤细胞的正常凋亡。

在结直肠癌研究中发现，姜黄素作用于结直肠癌LoVo细胞，通过细胞周期分析发现，姜黄素在

高浓度时可将其阻断于S期。同时激活caspase-3、

caspase-9，上调Bax和p53，下调Bcl-2和Survivin

等蛋白因子，显著抑制LoVo细胞增殖和诱导细胞

凋亡［12］。在卵巢癌细胞中，姜黄素激活p38 MAPK

信号通路，切断AKT信号通路，导致Bcl-2和

Survivin低表达，为姜黄素治疗卵巢癌提供了可靠

依据［13］。在乳腺癌中，抑癌基因P53可诱导细胞凋

亡。姜黄素可增加P53基因的活性，上调Bax蛋白

的表达，改变促细胞增殖因子Bcl-xL同Bax的比

率，从而增加人乳腺癌细胞MCF-7的凋亡率［14］。

在肝癌细胞SMMC-7721中，姜黄素可以诱导Bax

表达上调并促进Bcl-2表达下降，促进SMMC-7721

细胞凋亡［15］。姜黄素可通过多种途径诱导宫颈癌

细胞凋亡，其中最重要的是下调抗凋亡蛋白Bcl-2、

Bcl-XL的表达和上调促凋亡蛋白Bax的表达，激

活caspase-3和caspase-9，发挥其促肿瘤细胞凋亡

作用［16］。Survivin蛋白作为IAPs家族一员，在多种

恶性肿瘤中表达增加，可以抑制细胞的凋亡。肝

癌细胞中survivin表达下降可能与葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的下调有关。姜黄素下调GRP78，抑制survivin表达，促进肝癌细胞的凋亡［17］。在非小细

胞癌中，Livin基因的沉默可能增加非小细胞肺癌对

放疗的敏感性［18］，还可通过激活JNK1信号通路抑

制caspase-3的活性，使肺癌细胞SPC-A1发挥抗细

胞凋亡作用［19］。乳腺癌、膀胱癌中，Livin与Bcl-2

在瘤体中高表达，在癌旁细胞及正常组织中低表

达，可能在癌变中起协同作用，导致肿瘤细胞数量

异常，从而在促进肿瘤的发生及发展中起着重要作

用［20，21］。

2.5　姜黄素调控信号通路　姜黄素抑制恶性肿

瘤的生长及进展，可能与NF-κB、MAPK、p53、