第八章 抗生素

D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
立体化学
理化性质
水解性：
强碱性（pH 9以上）氯水解； 强酸性（pH 2以下）酰胺水解。
前药—成酯
琥珀氯霉素，注射液；
棕榈氯霉素，无味氯霉素。
氯霉素的合成
O CH 3 O2 N Br2 O 2N O CH2 Br (CH2) 6N 4 C6H 5Cl O2 N O CH2 NH2. HCl Ac2O AcONa O2 N CH2 NHCOCH3 O CH2 Br (CH2)6N4 .
β－内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类和 其它类。
按来源：
生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法
第一节 β－内酰胺类抗生素
N O
青霉素类（Penicillins）
头孢菌素类（Cephalosporins） 非典型的β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺抗生素的分类
经典 – 青霉素（西林）类（Penicillins） – 头孢菌素类（Cephalosporins）
胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性
������
2.稳定性
强酸条件：
弱酸条件：
碱性条件和酶
醇和胺
青霉酰胺 青霉酸酯
延长作用时间的方法：
与丙磺舒合用，降低Benzylpenicillin的排泄速度； 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间：普鲁卡 因青霉素； 羧基酯化，在体内缓慢释放Benzylpenicillin。
8． 试说明氨基糖苷类、大环内酯类抗生素的结构特征，举出两例常用药物 名称。
多西环素（强力霉素）
美他环素（甲烯土霉素）
第三节 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside Antibiotics）
������ 链霉素(Streptomycin )
用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素，卡那霉 素及半合成的阿米卡星等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素，小诺米星等。
α-氨基己二酸单酰胺
头孢菌素稳定性
―四元环骈六元环” 的环张力较小，C2，C3的双键可
与 N-1的未共用电子对共轭。 提高稳定性的方法 : ������ C-7位侧链；������ C-3位取代基
结构改造的位置
（Ⅰ）7位酰胺侧链
是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。
7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在3位引 入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性；
N N N N
H H H N S O O CO2H S N S N N CH3 S O
H H H N S N O CO 2H O N
头孢唑林( Cefazolin)
头孢噻啶( Cefaloridine)
7位酰胺基的 α－位引入亲水性基团－SO3H，－NH2，－COOH， 可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。
H2N O
H H N O
S O OH O CH3
H 2N O
H H N O
S CH3 OH
7-ACA
7-ADCA(去 乙 酰 氧 基 头 孢 霉 烷 酸 ）
头孢氨苄（Cefalexin）
先锋霉素Ⅳ，头孢力新
C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物， 使口服吸收更好，对一些G-活性更强。
2）头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium )
耐酶和广谱: ������
������ 甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用； 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。
立体异构和活性
������ Cis：Trans = 40～100倍
稳定性
光照，顺式向反式异构体转化：
钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转 化为反式异构体；4小时后，可达到95%的损失。 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用
三、非经典的β-内酰胺抗生素和酶抑制剂
(Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β– Lactamase Inhibitors) 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β−内酰胺抗生素
克拉维酸钾 （Clavulanate Potassium），棒酸
β−内酰胺酶抑制剂
1.耐酸的半合成青霉素
青霉素V
2.耐酶的半合成青霉素
R1 N
O
CH3 H H H N S O N O
苯唑西林 CH 3 CH3 COOH 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林
R 1=H R 1=H R 1=F
R2=H R2=Cl R2 =Cl
R2
R1=Cl R2=Cl
3.广谱的半合成青霉素
NH2 HO O
O N H O
H H S N CH 3 CH 3 COOH H
O N H NH2 O
HO H H S N CH 3 CH3 COOH H O N H NH2 O H H S N CH3 CH3 COOH
青霉素N
氨苄西林
阿莫西林
Penicillins 的构效关系
阿莫西林（Amoxicillin）
H2N H O
C6H5Cl O
C2H5OH HCl,H 2O O 2N
O HCHO CH O2 N OH CH O 2N NH 2. HCl (±) threo O2N HO H CH 3OH Cl2CHCOOCH 3 H O 2N NaOH NHCOCH3
Al[OCH(CH3)2] 3 (CH3) 2CHOH O 2N OH CH NH2 (± thre ) OH o CH 2OH NHCOCHCl2
第四节 大环内酯类抗生素 （Macrolide Antibiotics）
麦迪霉素
红霉素 螺旋霉素
红霉素(Erythromycin)
C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B 活性低毒性大
红霉素结构改造
水溶性前药-成盐 酯类前药 半合成衍生物
第五节 其它抗生素
氯霉素(Chloramphenicol)
H H H N S N O
CH3 CH3 COOH ,3H2O
HO
又名羟氨苄青霉素
氨苄西林钠(Ampicillin Sodium)
Fra Baidu bibliotek
又名氨苄青霉素
氨苄西林钠水溶液不稳定
二、头孢菌素类
1.头孢菌素C（Cephalosporin C）
结构特点
母核:
四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环
7-NH2侧链:������
NH2
H H H N S N O
NH2 HCl HO O
H H H N S N O CH3 CO2H
NH 2
H H H N S N O CH 3 CO 2H
O
CH3 CO 2H
O
头孢氨苄 (Cefalexin)
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
头孢拉定( Cefradinel)
（Ⅱ）7α-氢原子
四环素（Tetracycline）
理化性质
酸碱性：两性化合物
含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基
������
和金属离子的反应
羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子 形成不溶性螯合物
������ 钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐
铁离子形成红色络合物 铝离子形成黄色络合物
半合成四环素
第六章 抗生素 （Antibiotics）
抗生素杀菌机制
1.干扰细菌细胞壁合成：如青霉素类和头孢菌素类； 2.损伤细菌细胞膜：如多粘菌素合短杆菌素；
3.抑制细菌蛋白质合成：如利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素；
4.抑制细菌核酸合成：如利福平、灰黄霉素；
5.增强吞噬细胞的功能：头孢地嗪。
分类：
按化学结构可分为：
青霉素的缺点
������ 对酸不稳定: 只能注射给药，不能口服；
������
抗菌谱比较狭窄: –对G+效果比对G-的效果好；
������ 耐药性：
有严重的过敏性反应
细菌对抗生素的耐药机制
1、使抗生素分解或失去活性 2、使靶点发生改变 3、细胞特性的改变 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞
奥格门汀
������ Clavulanic Acid + Amoxicillin
Clavulanic Acid的抗菌活性微弱，单独使用无效
常与Penicillins药物联合应用以提高疗效
治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染
第二节 四环素类 （Tetracycline Antibiotics）
以甲氧基取代可以增加对β －内酰胺酶的稳定性，从而增加β -内酰胺环的稳定性。
（Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子
对抗菌活性有影响
NH2 H H H N N O Cl CO2H
O
氯碳头孢 (Loracarbef)
（Ⅳ）3位上的取代基
影响药物的药代动力学性质，提高活性。
N OCH 3 N H 2N S O COHN H H S N CH2S COOH N O O CH3 N NH N H 2N S O COOH CH3 O C COOH N CH3 COHN H H N
选择性：
哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高
Benzylpenicillin对G+的活性比较高
性质：
1.酸性：
pKa2.65-2.70，临床以其钾盐或钠盐供药用，但是其钠盐或钾 盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素 为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。
注射给药，不能经口服给药：
S N+
头孢曲松(Ceftriaxone)
S H 2N N O H H N H N OCHO
3
头孢他啶(Ceftazidime)
S O H H N N H N OCHO
3
S N COO
H2 N
S N CH3
N
N COO
头孢匹罗(Cefpirom)
头孢吡肟(Cefepime)
2.半合成头孢霉素的一般合成方法
过敏原
外源性过敏原--蛋白多肽类杂质
生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物
可能来自于生产，贮存和使用过程
β-内酰胺环开环、聚合 交叉过敏： 抗原决定簇：青霉噻唑基
（二）半合成青霉素
半合成青霉素的原料：6-APA
半合成青霉素的一般合成方法
1，酰氯法 2，酸酐法 3，DCC法
OH CH NHCOCH3 (± threo ) OH Resolution O2N HO H H CH2OH NH2 H2 O HCl
OH
OH
D-(-)-threo
交叉诱导结晶法
复习题
1． 抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2． 试说明β-内酰胺类抗生素的结构特征及分类？ 3*.写出青霉素的化学结构及其作用机制，指出青霉素化学结构中哪部分结构 不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？ 4*． 氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？ 5． 头孢菌素类与青霉素类相比，化学结构中的母核有何不同？ 6． 头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同？ 7． 头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？
即只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应。
头孢菌素的换代
第一代
六十年代初开始上市，敏感菌主要有β−溶血性链球菌和其它链球菌；
第二代
抗酶性能强:用于对第一代产生耐药性的G-； 抗菌谱广
第三代
对G+的抗菌效能普遍低于第一代；对G-的作用较第二代强；抗菌谱扩 大；耐酶性能
第四代
3位带正电荷的季铵基，正电荷增加药物对细胞膜的穿透力；具较 强的抗菌活性。
非经典的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam）
结构特征
立体化学
稠合环不共平面：沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠。
一、青霉素及半合成青霉素
（一）青霉素（Benzylpenicillin）
又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G)
青霉素的结构特征
由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。
β-内酰胺类抗生素的作用机理
O O N R O 粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端构像 N O O S N O N O O
青霉素构像
青霉素和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala， 竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。 阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。
头孢羟氨苄(Cefadoxil)
H2N H O
H H H N S N O
CH3 CH3 COOH ,3H2O
HO
结构改造的位置
过敏反应
比Penicillins过敏反应发生率低，不引起交叉过敏
反应。 因为没有共同的抗原簇，β-内酰胺环开裂后不能形成 稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链（R）为主的各异的 抗原簇。