自身炎症综合征(普通班)PPT
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•脑膜炎 •视力障碍
CAPS：家族性寒冷性自身炎症综合征
常显遗传 临床表现：
发热：寒冷诱发，30min～6h后出现，伴寒战 风团样荨麻疹 关节肿痛 神经淀粉样变：少见
化验：
WBC、ESR增高
CAPS：Muckle-Wells综合征
常显遗传 又称荨麻疹－进行性感音性耳聋
家族性地中海热：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
pyrin （FMF）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
AIS：FMF
常隐遗传，编码pyrin蛋白的MEFV基因突变，最常见的AIS 流行病学：地中海地区，北欧犹太人，＜4岁 临床表现：
－淀粉样变综合征 临床表现：
婴儿期发病 低热 非搔痒性荨麻疹 关节炎 结膜炎 感音神经性耳聋：青春期起病，
耳蜗神经萎缩，Corti氏器缺如） 肾脏淀粉样变： 化验： WBC、ESR增高
CAPS：NOMID/CINCA
出生即发病，持续终生 临床三联征：
பைடு நூலகம்
自身炎症综合征：发病机制
CIAS-1编码隐热蛋白(Cryopyrin)
隐热蛋白是炎症小体
(inflammasome)的关键组成部分
炎性 刺激
炎症小体：分布于细胞质内的多
蛋白复合体
通过识别病原体相关分子模式 （PAMP）活化，是炎性刺激 的感应器
介导半胱天东酶-1和-5的活化， 引起IL-1β合成和分泌，诱导细 胞凋亡
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
CAPS临床分型和疾病谱
轻度表型
中度表型
重度表型
FCAS • 寒冷诱发的荨麻疹 • 发热 • 关节痛
MWS • 荨麻疹 • 低热 • 关节炎 • 淀粉样变 • 耳聋
NOMID • 新生儿起病的荨麻疹 • 发热 • 关节病，可变形 • 淀粉样变 • 中枢神经系统表现
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
发热：38.5～40℃，1～3天/周～月，自发完全缓解 胸膜炎/心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止 关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，1～2天达峰 皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒”样皮疹） 腹痛：弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，1～2天缓解，可继
发肠梗阻 阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时～4天缓解 淀粉样变：神经病变
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
IL-1阻滞剂
• Anakinra：IL-1ra拮抗剂
• Canakinumab：IL-1β单抗
• Rilonacept：IL-1Trap
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
能够改善预后的淀粉样变
提供认识炎症过程的新思路 对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策
略有启发作用
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
以往的CAPS治疗策略
疗效欠佳
大剂量激素 CsA MMF 沙利度胺
证实无效
抗组胺药 NSAIDs 秋水仙碱 氨苯砜 AZA CTX IVIG
IL-1阻滞剂治疗CAPS
炎性 刺激
炎症小体
含有隐热蛋 白的炎症小 体活化
产生IL-1β
•炎症 •免疫细胞活化 •组织损伤
AIS：FMF
化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变） 治疗：
NSAIDs： 秋水仙碱：减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样
变神经病变
预后：
≤1个基因突变：治疗反应良好 AD H478Y MEFV variant：秋水仙碱无效 M694V突变：易淀粉样变
自身炎症综合征：疾病谱
自身炎症综合征
（ Auto-Inflammatory syndromes，AIS）
－－我们应当更加关注的疾病
自身炎症综合征：定义
一组遗传性疾病 炎症因子的调节异常 无自身免疫性淋巴细胞和自身抗体 常表现为发热和皮疹 长期慢性炎症可致脏器功能衰竭
自身炎症综合征：我们为何关注？
疑难病例－一旦认识，诊断不难 已有特效治疗手段
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
炎症小体
含有隐热 蛋白的炎 症小体活 化
产生IL-1β
半胱天东 酶1活化 （IL-1β转 化酶）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损 伤
自身炎症综合征：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症 慢性无菌性脑膜炎 关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形 其它临床表现： 发热 淋巴结肿大、肝脾肿大 CNS病变、颅骨病变、视力缺陷 生长迟缓 手指短，杵状指 手/足掌皮肤皱纹明显 肢体过长、畸形 化验： WBC增高
CAPS） a) 家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
pyrin （FMF）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
Cryopyrin相关周期综合征：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
pyrin （FMF）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
突变cryopyrin作用： 尚未完全阐明
降低炎症活化的阈值， 使炎症触发更加敏感
炎症的启动正常，但炎 症的关闭被干扰
CAPS：家族性寒冷性自身炎症综合征
常显遗传 临床表现：
发热：寒冷诱发，30min～6h后出现，伴寒战 风团样荨麻疹 关节肿痛 神经淀粉样变：少见
化验：
WBC、ESR增高
CAPS：Muckle-Wells综合征
常显遗传 又称荨麻疹－进行性感音性耳聋
家族性地中海热：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
pyrin （FMF）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
AIS：FMF
常隐遗传，编码pyrin蛋白的MEFV基因突变，最常见的AIS 流行病学：地中海地区，北欧犹太人，＜4岁 临床表现：
－淀粉样变综合征 临床表现：
婴儿期发病 低热 非搔痒性荨麻疹 关节炎 结膜炎 感音神经性耳聋：青春期起病，
耳蜗神经萎缩，Corti氏器缺如） 肾脏淀粉样变： 化验： WBC、ESR增高
CAPS：NOMID/CINCA
出生即发病，持续终生 临床三联征：
பைடு நூலகம்
自身炎症综合征：发病机制
CIAS-1编码隐热蛋白(Cryopyrin)
隐热蛋白是炎症小体
(inflammasome)的关键组成部分
炎性 刺激
炎症小体：分布于细胞质内的多
蛋白复合体
通过识别病原体相关分子模式 （PAMP）活化，是炎性刺激 的感应器
介导半胱天东酶-1和-5的活化， 引起IL-1β合成和分泌，诱导细 胞凋亡
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
CAPS临床分型和疾病谱
轻度表型
中度表型
重度表型
FCAS • 寒冷诱发的荨麻疹 • 发热 • 关节痛
MWS • 荨麻疹 • 低热 • 关节炎 • 淀粉样变 • 耳聋
NOMID • 新生儿起病的荨麻疹 • 发热 • 关节病，可变形 • 淀粉样变 • 中枢神经系统表现
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
发热：38.5～40℃，1～3天/周～月，自发完全缓解 胸膜炎/心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止 关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，1～2天达峰 皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒”样皮疹） 腹痛：弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，1～2天缓解，可继
发肠梗阻 阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时～4天缓解 淀粉样变：神经病变
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
IL-1阻滞剂
• Anakinra：IL-1ra拮抗剂
• Canakinumab：IL-1β单抗
• Rilonacept：IL-1Trap
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
能够改善预后的淀粉样变
提供认识炎症过程的新思路 对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策
略有启发作用
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
以往的CAPS治疗策略
疗效欠佳
大剂量激素 CsA MMF 沙利度胺
证实无效
抗组胺药 NSAIDs 秋水仙碱 氨苯砜 AZA CTX IVIG
IL-1阻滞剂治疗CAPS
炎性 刺激
炎症小体
含有隐热蛋 白的炎症小 体活化
产生IL-1β
•炎症 •免疫细胞活化 •组织损伤
AIS：FMF
化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变） 治疗：
NSAIDs： 秋水仙碱：减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样
变神经病变
预后：
≤1个基因突变：治疗反应良好 AD H478Y MEFV variant：秋水仙碱无效 M694V突变：易淀粉样变
自身炎症综合征：疾病谱
自身炎症综合征
（ Auto-Inflammatory syndromes，AIS）
－－我们应当更加关注的疾病
自身炎症综合征：定义
一组遗传性疾病 炎症因子的调节异常 无自身免疫性淋巴细胞和自身抗体 常表现为发热和皮疹 长期慢性炎症可致脏器功能衰竭
自身炎症综合征：我们为何关注？
疑难病例－一旦认识，诊断不难 已有特效治疗手段
CAPS） a) 家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
炎症小体
含有隐热 蛋白的炎 症小体活 化
产生IL-1β
半胱天东 酶1活化 （IL-1β转 化酶）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损 伤
自身炎症综合征：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症 慢性无菌性脑膜炎 关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形 其它临床表现： 发热 淋巴结肿大、肝脾肿大 CNS病变、颅骨病变、视力缺陷 生长迟缓 手指短，杵状指 手/足掌皮肤皱纹明显 肢体过长、畸形 化验： WBC增高
CAPS） a) 家族性自身炎症综合征（Familial cold autoinflammatory
syndrome,FCAS) b) Muckle-Wells 综合征（MWS） c) 新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-
onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA） 3. 肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（Tumor necrosis factor receptor– associated periodic syndrome，TRAPS） 4. 高IgD综合征（Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome， HIDS） 5. 周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome, PFAPAS) 6. 慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis， CRMO，Mageed syndrome) 7. Blau综合征，PAPA综合征，DIRA
pyrin （FMF）
•炎症 •免疫细胞活化 •凋亡和组织损伤
MVK （HIDS）
类异戊二烯代谢
自身炎症综合征：疾病谱
1. 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF） 2. 隐热蛋白相关周期综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes，
Cryopyrin相关周期综合征：发病机制
炎症小体
炎性 刺激 TNF
（TRAPS）
产生IL-1β
含有cryopyrin的 炎症小体活化 （CAPS）
pyrin （FMF）
半胱天东酶1 活化（IL-1β 转化酶）
突变cryopyrin作用： 尚未完全阐明
降低炎症活化的阈值， 使炎症触发更加敏感
炎症的启动正常，但炎 症的关闭被干扰