第十四章药物制剂设计

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药物制剂设计包括以下内容：

处方前研究工作：对药物的理化性质、药理学、
药动学等有一个全面认识。

选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗
需要确定给药途径和剂型。
选择合适的辅料或添加剂。 优化处方和制备工艺。
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第二节 制剂设计的基础
给药途径和剂型的确定 制剂设计的基本原则 制剂的剂型与药物吸收 制剂的评价和生物利用度
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（三）皮肤、粘膜给药制剂与吸收。 药物通过生物膜的被动扩散与药物的脂溶 性有密切联系。 分子量大，扩散阻力大，扩散速率慢， >1000,考虑加促透剂 不同粘膜吸收速率不一样。
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四、制剂的评价与生物利用度
对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可 能地发挥疗效，降低毒性。
1.毒理学评价

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四、稳定性研究
（一）药物的稳定性与剂型设计

药物的稳定性研究包括两方面—原料药 和制剂的稳定性。它是确定处方组成、 制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安 全的重要依据。

稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热 分析法及慢反射光谱法。
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具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型 转变的速度； 对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行 动力学研究； 光敏性药物可放臵在强光下以测定光敏性； 注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适 pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保 存。

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（五）粉体学性质

药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密 度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、 吸湿性等。 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、 分散均一性及各种加工性质。

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（六）药物的生物利用度和体内动力学参数


药物制剂的剂型因素可影响药物的吸收和药效。
药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的 代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药 途径和剂型。 新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利 用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有 效性。

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一
给药途径和剂型的确定
（一）临床用药的目的及给药途径和剂型的确定

疾病的种类和特点 不同的给药途径 不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同
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对制剂有不同 的要求
1 口服给药的要求： 胃肠道吸收良好：即良好的崩解、分散、溶出性能
和吸收
避免对胃肠道刺激 克服首过效应 具有良好的外部特征：如芳香气味、味觉、大小及

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同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有 很大的差异。 速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加 快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增 加。 固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的 影响。


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（二）液体制剂与药物吸收 溶液型制剂没有溶出过程，吸收较快 混悬型与乳剂存在溶出过程，粒子越小，溶 出越快，吸收也越快。 液体制剂的黏度影响药物吸收。 眼用制剂则黏度增高，吸收增多。
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2.稳定性
外界因素（如空气、光、热、氧化、金属 离子等）的作用，使药物常常发生分解， 疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察 的主要内容之一。 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的 剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片 可减少与外界的接触，减少分解。

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二、制剂设计的基本原则
良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活 性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良 反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等 优势。 药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：

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药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面： 安全性：药物制剂的设计应提高药物治疗的安全 性，降低刺激性和毒副作用。
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具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定 的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不 稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变 可能需要几分钟到几年的时间。 稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较 低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或 不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的 稳定性、较高的溶解度和溶出速度。

给药方法。

适于特殊人群：老人和儿童常有吞咽困难，选择液体
剂型或易于吞咽的小体积剂型。
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2 注射给药的要求 根据药物性质与临床要求选用溶液型、混悬型、 乳剂。 无菌、无热原，刺激性小。 需长期注射给药时可采用缓释注射剂。 对溶液中不稳定的药物制成冻干粉针或无菌粉 末。
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3. 皮肤或粘膜部位给药

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（四）吸湿性 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿 性。 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水 溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸 湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的 湿度的增加缓缓吸湿。 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低 于50%）放臵，并且选择宜的包装材料及密 封容器。
则：
P=C2V2/M

如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成 药物在两相中的溶解度之比。
ห้องสมุดไป่ตู้

辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同， P值差别很大。
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（三）熔点和多晶型

多晶型（polymorphism）是药物的重要物理 性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶 型。

多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部 的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排 列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶 格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、 溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。
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（二）分配系数

油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在 药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织 的渗透或吸收难易程度。
P=
在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度
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分配系数的测定：

用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平
衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，
溶解后存在的形式也不同。

pKa可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或
选用合适的盐提高制剂稳定性。
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药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶 解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方 程表示：


弱酸性药物 弱碱性药物
pH=pKa + log[A-]/[HA] pH=pKa + log[B]/[BH+]
2 液体制剂

对注射剂的配伍，一般是将药物臵于含有附加剂的
溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不
含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条 件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和 接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计 提供依据。

药物理化性质是药物制剂设计的基本要 素之一。

把握药物的理化性质
找出制剂研发的重点
选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺

在进行药物制剂设计时，应充分考虑理 化性质的影响，其中最重要的是溶解度 和稳定性。
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1.溶解度

对于易溶于水的药物，可以制成各种固体 或液体剂型，适合于各种给药途径。 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不 适合制成注射给药剂型，但给与一定条件 时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但 必须注意药物的重新析出，防止由此带来 的不良反应。
原料药可用资料代替。
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3. 药物动力学与生物利用度

药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评 价的一个重要方面。 一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实 验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生 物等效性试验。 对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行 动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。


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pKa和溶解度的测定:

pKa通常用酸碱滴定法。

溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中
测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工 作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的 表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的 溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
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三、药物理化性质测定
（一）溶解度和pKa （二）分配系数 （三）熔点和多晶型 （四）吸湿性 （五）粉体学性质
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（一）溶解度和pKa

不论何种途径给药，药物必须处于溶解状态才能吸收。 溶解度决定药物能否制成注射剂或液体制剂。

解离常数对药物的溶解性和吸收十分重要，因为大多数
药物是有机的弱酸或弱碱，在不同的pH下溶解度不同，
第十三章 药物制剂的设计
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本章内容：
概述 制剂设计的基础 药物制剂处方设计前工作 新药制剂的研究与申报

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第一节

概述
药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要 及药物的理化性质，确定合适的给药途径和 药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛 选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装， 最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。

皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性 或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因 素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺 激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔 正常功能。 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给 药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。

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（二）药物的理化性质及给药途径和 剂型的确定
药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂 型的因素有非常重要的关系。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速 度也不同。
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（一）固体制剂与药物吸收：
固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的 溶出过程及跨膜转运过程的限制。 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水 溶性、药物的浓度等有关。 药物本身的理化性质（如溶解度、分子 量），影响药物的溶出，进而影响药物的 吸收。
③测定与处方有关的物理性质； ④测定新药物与普通辅料间的相互作用。
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二、文献检索


1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、 中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。 2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等 3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。 4、书刊检索： 5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。 6、专利检索：
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（三）液体制剂的配伍研究 1. pH-反应速度图 对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应 速度关系图，以便在配制注射液或口服液体 制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。

对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、 碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳 定剂时，不同温度条件下的稳定性。
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第三节 药物制剂处方设计前工作
一、任务和要求

一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理
活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前 工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工 作。

其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。
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处方前工作的主要任务：
①获取新药的相关理化参数；
②测定其动力学特征；

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（二）固体制剂的配伍研究

通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶 中， 胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于 室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用 40℃），然后于一定时间检查其物理性质， 如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用 DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。

除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同 条件下单独进行对比实验。

包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试 验。 对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全 身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行 过敏试验、溶血试验及热原检查。

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2. 药效学评价

根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，
以证明该制剂有效。

临床前研究要求在动物体内进行，已上市的
有效性：药物的有效性不仅与给药途径有关，也
与剂型和剂量有关。
可控性：体现在制剂质量的可预知性与重复性。 稳定性：包括物理、化学和生物学稳定性。 顺应性：指病人与医护人员对所用药物的接受程
度。
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三 制剂的剂型与药物吸收

药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱 快慢的主要因素之一。