3CMC与新药研究

源于规范，高于规范 BMS的全球质量系统框架
• BMS质量系统框架的基础是下列法规：
European Union – Eudralex 欧盟 Eudralex United States Food and Drug Administration (FDA) 美国FDA
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International Conference on Harmonization (ICH)
验证
文件和记录
10.0 Stability Operations
稳定性
9.0 Packaging & Labeling Ops
QSF
7.0 Material Control 6.0 Laboratory Controls
4.0 Computer Systems
计算机系统
5.0 Facilities& Equipment
4. 斯陆勤等，生物药剂学分类系统及其应用(上)，《中国药师》 2008年第11卷第2期
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举例3：如何提高含量均匀度？
• 挑战：恩替卡韦每日剂量仅为0.5 毫克或1毫克, 如何保证恩 替卡韦在每一药片中均匀而且精确的分布以确保药物的有 效性?
传统微粉化方法
• 缺点：工业化生产 混合时可能会产生 药物隔离现象导致 含量不均匀，生产 工人接触粉尘风险 和贵重药物在生产 过程中损失1
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新药原料药研究
• 原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段， 其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合 格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生 产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药1。
原料药制备研发六阶段
中试研究 和工业化 生产
采用传统微粉化与PVP增溶方式制造的 恩替卡韦片均匀度比较
6
5.2
15
5
4
%
3.0
R S D
3
2.7
Leabharlann Baidu
2
0.9
1.8
1.4
1.3 0.83 0.9
1
0 Micronized API (Reference)
Batch size: 2 kg; Traditional wet granulation; 0.5 mg strength
10,000 个化合物
获批
药物
5年 $323.5MM
1.5 年
6年
$414.7MM
2年 $220.6MM
2年
$858.8MM *10个成功上市产品中只有3个销售收入能达到或超过研发成本1
*PhRMA 2003 研发费用；根据34个成员得出的平均数据；不包括IV期费用和“未分类”费用，Data on file 1 Grabowski, H., J. Vernon & J. DiMasi (2002), “Returns on research and development for the 1990s new drug introductions,” Pharmacoeconomics, 20 pp. 11-29. 2 Martin S. Lipsky,, et al. From Idea to Market: The Drug Approval Process.J Am Board Fam Pract 2001;14:362–7.
人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH） Japanese MHLW 日本厚生劳动省


Australian TGA 澳大利亚 TGA
World Health Organization (WHO) 世界卫生组织
•
Chinese regulations are incorporated into local SOPs
博路定CMC研发中的挑战与解决之道
• 博路定CMC研发过程中遇到了一系列挑战，BMS 通过系列创新技术和全面完整的质量控制体系，克 服了生产工艺中的诸多困难，确保博路定卓越品质
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内容提要
CMC在新药研究中的角色及 意义
博路定CMC研发中的挑战与 解决之道
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博路定®CMC研发过程中的难点 合成
• 合成过程会产生8种同分异构体， 合成路线设计如何最大化目标立体 构型的获得率
纯化
制剂
• 如何做到手性分离以确保产品的纯 度和晶型稳定性
• 0.5mg/1mg极低临床使用剂量，确 保每片药品所含药物剂量相等并在 每片药品中均匀分布1
药品的质量研究与质量标准的制订是药物研究的 核心。药品质量标准是否科学、合理、可行，直 接关系到药品质量的可控性，以及安全性和有效 性 3。
1 SFDA 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》(第2稿)HGPH2-1:2005年3月出版 2 SFDA 《 化学药物制剂研究基本技术指导原则》HGPH4-1:2005年3月出版 3 国食药监注[2006]444号.化学药物综述资料撰写格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述.2006年8月发布.
药品包装材料 （容器）的选 择
制剂工艺研究
1 SFDA 《 化学药物制剂研究基本技术指导原则》HGPH4-1:2005年3月出版
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药品质量管理
质量依赖检验
20世纪60年代以前：仅仅依靠质量控制 – 专注于产品质量标准 – 通过最终产品测试来检测缺陷1
生产保证质量2
20世纪70年代早期：增加了质量保证和 GMP 书面规程 侧重于生产过程 通过过程控制来预防缺陷
1. Pharmaceutical Development and Technology, 2012; Early Online: 1–9
BMS独特创新方法
• 在片剂处方中使用了聚乙 烯吡咯烷酮以增加恩替卡 韦在水中的溶解度。在工 艺上，先将恩替卡韦溶解 在聚乙烯砒咯烷酮的水溶 液中，然后以此作为粘合 剂用于湿颗粒的制造过程， 从而大大提高了含量均匀 度1。
中国的法规整合进施贵宝的SOP中
1 BMS data on file
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BMS完整的质量控制系统
1.0 Quality 12.0 2.0 Warehousing Management Quality & 质量管理 Systems Distribution 3.0 质量系统 Document & 储运 11.0 Record Validation Management
Lot 3
Lot 4
Lot 5
Lot 6
Lot 7
Lot 8
Lot 1
Lot 2
Batch size: 17.2 kg; 0.5 mg strength
Batch size: 14.1 kg; 0.1 mg strength
Entecavir dissolved in PVP solution
1.Pharmaceutical Development and Technology, 2012; Early Online: 1–9
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举例1：为何不采用恩替卡韦盐
恩替卡韦是碱性化合物,在人体生理pH范围内，其水溶解度 至少是2 毫克/毫升，对临床0.5mg与1mg剂量水溶性足够且 性质稳定,属BCS分类三药物,其一水合物晶型稳定1,2 恩替卡韦盐为有机弱酸盐，在水溶液中更易于解离而产生 可能具有毒副作用的降解产物
所以，我们决定使用恩替卡韦碱而不是恩替卡 韦盐作为原料药，将其进一步研制成为博路定 （恩替卡韦）片
CMC研究在创新药研发 不同研发阶段的目的和作用
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寻求化合物 基本特征，保 持后续研究物 质基础的一致 性，以支持有 效性、安全性 的评价。
探究化合物 结构特性与安 全有效性的关 联，根据相关 研究信息，不 断改进和修饰 候选药物。
工艺优化、 变更、放大的 支持性研究， 质量数据的积 累，建立上市 药品的质量控 制体系。
对产品安全 性和有效性新 的认识、科学 技术的发展、 不断完善质控 体系。
1 何伍，等.中国新药杂志.2010, 19 (2):95-97.
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CMC研究内容及目的
为药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格 的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对 工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行1。
制剂研发的目的就是将药物必须制成剂型用于临 床。保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床 使用的顺应性2。
CMC与新药研究
CMC: Chemistry, Manufacturing and Control (化学、生产与控制) BAR-SL-0820-150327-160327
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内容提要
CMC在新药研究中的角色及 意义
博路定CMC研发中的挑战与 解决之道
CMC: Chemistry, Manufacturing and Control(化学、生产与控制)
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新药研发，一条漫长而坎坷的道路
药品研制 临床前2 临床试验2 审批 上市
Phase I
Phase II
Phase III 1个
IND 提交
250 个化合物
5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志愿者 100 – 500 名志愿者 1,000 – 5,000 名志愿者
NDA/MAA 提交
1 邵志高.药物手性及其临床药理学意义.中国医学论坛报.2010年6月3日.D4
博路定®应用创新生产工艺 解决3大工艺难点
不干扰取代 与保护基团技术
非选择性环氧化技术
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合成 保证
博路定®创新 生产技术
重结晶技术 及树脂纯化技术
专利称量与混合工艺
1 邵志高.药物手性及其临床药理学意义.中国医学论坛报.2010年6月3日.D4
1 专利:EP 2 508 172 A1 2. . 斯陆勤等，生物药剂学分类系统及其应用(上)，《中国药师》 2008年第11卷第2期
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举例2：为何采用薄膜衣片而不采用分散片？
恩替卡韦pH-溶解度曲线5
12 10
Solubility (mg/mL)
8 6 4 2 0 1 3 5 pH 7 9 11
3 M Chotaliya, et al. Journal of PharmTech Research. 2012;4(4):1712-1720.
5. . Pharmaceutical Development and Technology, 2012; Early Online: 1–9
分散片通常应用于难溶于水 的药物2 分散片缺点：吸湿性强，稳 定性较差，对贮藏条件要求较 高3
恩替卡韦是碱性化合物,在人体 生理pH范围内，其水溶解度至少 是2 毫克/毫升，对临床0.5mg与 1mg剂量水溶性足够且性质稳定1,属 BCS分类三药物4。 恩替卡韦味苦，采用薄膜衣片可 掩盖其苦味，同时提高稳定性1
1 BARACLUDE® (entecavir)产品说明书,2005年. 2 彭礼明.药品评价.2005;2(3):230-233.
包装标签
8.0 Manufacturing Operations
设备设施
生产
实验室
物料
1 BMS data on file
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小结
CMC在新药研究中的角色及意义
• 1.CMC研究是新药药学研究重要组成部分，主要包 括原料药研究、制剂研究和质量控制 • 2.药品质量管理关口不断前移：从质量依赖检验、 生产保证质量发展到“质量源于设计”（QbD）
确定目标 化合物
设计合成 路线
制备目标 化合物
结构确证
工艺优化
1 SFDA 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》(第2稿)HGPH2-1:2005年3月出版
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新药制剂研究
•制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用 方便。
剂型的选择
制剂研究基本内容：
质量研究和稳 定性研究 处方研究
质量源于设计
－ 2003年，FDA和“人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)”提 出了“质量源于设计(quality by design，QbD)”的理念3 － 要达到理想的质量控制状态，必须从药物开发(QbD)、质量风险 管理及药物质量体系三方面入手2
1 Brenda Uratani, ICH Q8, Q9 slides. 2 吕东等.浅谈中国药品质量控制模式的变迁。中国医药工业杂志.2008;39(7):51-53. 3 Georges FRANCE, Q- IWG.Introduction to Q10 Pharmaceutical Quality System. ICH-GCG Asean Training Workshop on ICH Guidelines Q8,Q9 and Q10 (New Paradigm).Kuala Lumpur, Malaysia 26-28 July 2010。