缬沙坦精制过程研究
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缬沙坦精制过程研究
The Study on Refining Process of Valsartan
第一章 绪论
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第三章 缬沙坦热力学性质研究 第四章 缬沙坦冷却结晶过程及工艺研究 第五章 基本无定型缬沙坦制备过程研究
第六章 结论与建议
第一章
绪论
第一章 绪论
缬沙坦研发背景
2
分子式：C24H29N5O3 摩尔质量：435.52 g/mol
缬沙坦 Valsartan
3 单一对映体药物
第一章 绪论
白色粉末 无嗅 略吸湿
乙醇等醇类试剂易溶 氯仿微溶
理化性质及功效
乙酸乙酯等酯类可溶
烷烃类及水中不溶
熔点范围（游离酸形式）：90-110℃ 可进行二级电离
降血压
治疗心力衰竭
干预糖尿病
HN
COOR CN
O
O N Bu 3 SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
我国企业采用合成路线 J. Med. Chem. 为基础
合成制备
原料缬氨酸 光学纯度 副反应 水解反应 重结晶
第一章 绪论
WO 2003/089417 Ⅰ晶型 同质多晶
第一章 绪论
课题工作与意义
对缬沙坦结晶过程 ，晶态转相过程分别进行了研究； 建立了缬沙坦冷却结晶耦合萃取转相工艺 1.缬沙坦固体形态学研究 转相机理，晶胞参数，所属晶系，晶体结构，同质多晶行为，形貌观察 2.缬沙坦热力学性质研究 测定缬沙坦的溶解度，数据模型化，考察水增溶效应，计算结晶热 3.缬沙坦冷却结晶过程研究及工艺开发 过程分析，介稳区研究，诱导期研究，超声波影响，结晶操作参数 4.基本无定形缬沙坦制备过程研究 溶剂遴选，乳化溶剂扩散技术研究，建立耦合工艺，萃取转相研究， 干燥条件考察，溶剂分离回收方案，产品系统表征
第一章 绪论
课题工作与意义
前期工作发现，基本无定形缬沙坦制备过程需要两个步骤： 粗品原料的结晶提纯，晶态缬沙坦的烘干转相
现行“放桶”静臵工艺问题严重
开发节能环保的缬沙坦精制工艺
必须采用乙酸乙酯，不能更换试剂；
基本无定形态，XRPD图中 5.2°（±0.2°）有衍射峰；
实现“釜内”操作，解决过滤及烘干问题，精制收率高于80% 产品杂质含量及溶剂残留量符合质量标准
高血压属于进行性心血管综合症 我国患者在1亿人以上，致死量100万人/年
神经节阻滞剂 （化学药物治疗） 利尿降压药
血管扩张剂
中枢降压药
紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 “沙坦”类
α-阻滞剂 β-受体阻断剂
转换酶抑制剂
“普利”类
第一章 绪论
理化性质及功效
1
O N COOH N N HN N
(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5基) [1,1’-联二苯]-4-基]-甲基}–缬氨酸
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第二章
形态学
缬沙坦样品制备 晶态、基本无定形态、纯化无定形态
实验
晶态缬沙坦脱溶剂过程
-5℃条件 酯含量60% 脱溶剂 制备50%，45%，40%，30%，15%，5%样品
60 ℃条件 制备酯含量低于0.5%样品 分析表征
X-射线粉末衍射（XPRD） 傅立叶红外分析（FT-IR） 差示扫描量热分析(DSC) 热重分析(TG-DTA) 固相 C13-核磁共振光谱(C13-SSNMR) 环境扫描电子显微镜（ESEM） 光学显微镜
第一章 绪论
现存问题
不能实现“釜内”结晶操作，采用“放桶”静臵工艺
冷冻析晶周期长（30-40h），能耗高； 精制收率低于80%
固液分离周期长；效果差，酯含量高于50%
烘干周期长（48h以上），步骤复杂（逐步升温，回烘）
烘干过程乙酸乙酯排放量大，不能回收，污染环境
第一章 绪论
“放桶”静臵工艺
重复实验
保护肾功能，延缓肾病发展
第一章 绪论
J. Med. Chem.合成路线
NH 2 CH 3 C CH 2 OH CH 3 缩合
合成制备
CH 2 Br
COO H O CH 3
SO Cl2 酰氯 化
SOCl2 环化
N
O
H 3C
MgBr
格氏 反应 ，水 解， 溴化 CN
O H3C H 2N CH 3 COO R 缩合 HN COOR CN 戊 酰化 N Cl COOR CN
第一章 绪论
更适合作为药物的活性成分 无定形缬沙坦 纯化无定形
乙醇、丙酮 乙酸乙酯、水 真空干燥 喷雾干燥
无定形
无定形态相比晶态具有更高的生物利用度
第一类基本 无定形
第二类基本 无定形
第一章 绪论
第二类基本无定形 第一类基本无定形
无定形
基本无定形缬沙坦XRPD图谱
兼具晶态、无定形态特点 国际市场热门产品 乙酸乙酯为精制试剂 固体形态、溶剂残留品种不侵权
同质多晶
WO 2004/083192 A1
12种 晶型
Ⅱ晶型
CN 1763017 A H晶型
选用溶剂：烷烃、酮、酯、乙腈 结晶方法：冷却、蒸发、溶析 加热转晶、乳液悬浮转晶、研磨转晶
第一章 绪论
缬沙坦多晶型物 存在条件苛刻
同质多晶
仅给出参考XRPD图谱，未给出熔点值 产品结晶度较低
烘干后部分转为无定形态 检测溶剂残留品种
O
R为
CH 2
O N Bu 3SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
欧洲专利合成路线
CH 2 Br CH 2 OH COCL CH 3 COONa CHCO OH NaOH CN CN COCL ， D MSO
合成制备
CHO
CN
O H 3C H2N CH 3 COOR 缩合 R为 CH 2 N Cl 戊酰 化 COOR CN
45℃的原料液倒入结晶桶，臵于-20℃的冰库中冷冻析晶
溶液降温速度 2 K/min
晶浆聚结体
滤饼
第一章 绪论
重复实验
5
10
15
20
25
30
35
40
缬沙坦滤饼XRPD图谱
2 Theta
“放桶”静臵冷冻工艺制备的缬沙坦为晶态产品 不为胶体 确定按结晶的研究方法进行分析
第一章 绪论
现存问题初步分析
缬沙析晶后迅速聚结，晶浆失去流动性 导致固液两相不易分离 结晶体系的传热传质效果差 导致冷冻析晶周期长，最终精制收率低 滤饼含酯量高，致密 逐步升温，缓慢脱除残留溶剂，产品取出粉碎 延长了烘干周期
第二章
分析表征
形态学
结果与讨论
X-射线粉末衍射表征（XRPD）
A：缬沙坦湿滤饼 （乙酸乙酯 60% ）
B：缬沙坦干燥产品（乙酸乙酯 ≤0.5%）
The Study on Refining Process of Valsartan
第一章 绪论
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第三章 缬沙坦热力学性质研究 第四章 缬沙坦冷却结晶过程及工艺研究 第五章 基本无定型缬沙坦制备过程研究
第六章 结论与建议
第一章
绪论
第一章 绪论
缬沙坦研发背景
2
分子式：C24H29N5O3 摩尔质量：435.52 g/mol
缬沙坦 Valsartan
3 单一对映体药物
第一章 绪论
白色粉末 无嗅 略吸湿
乙醇等醇类试剂易溶 氯仿微溶
理化性质及功效
乙酸乙酯等酯类可溶
烷烃类及水中不溶
熔点范围（游离酸形式）：90-110℃ 可进行二级电离
降血压
治疗心力衰竭
干预糖尿病
HN
COOR CN
O
O N Bu 3 SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
我国企业采用合成路线 J. Med. Chem. 为基础
合成制备
原料缬氨酸 光学纯度 副反应 水解反应 重结晶
第一章 绪论
WO 2003/089417 Ⅰ晶型 同质多晶
第一章 绪论
课题工作与意义
对缬沙坦结晶过程 ，晶态转相过程分别进行了研究； 建立了缬沙坦冷却结晶耦合萃取转相工艺 1.缬沙坦固体形态学研究 转相机理，晶胞参数，所属晶系，晶体结构，同质多晶行为，形貌观察 2.缬沙坦热力学性质研究 测定缬沙坦的溶解度，数据模型化，考察水增溶效应，计算结晶热 3.缬沙坦冷却结晶过程研究及工艺开发 过程分析，介稳区研究，诱导期研究，超声波影响，结晶操作参数 4.基本无定形缬沙坦制备过程研究 溶剂遴选，乳化溶剂扩散技术研究，建立耦合工艺，萃取转相研究， 干燥条件考察，溶剂分离回收方案，产品系统表征
第一章 绪论
课题工作与意义
前期工作发现，基本无定形缬沙坦制备过程需要两个步骤： 粗品原料的结晶提纯，晶态缬沙坦的烘干转相
现行“放桶”静臵工艺问题严重
开发节能环保的缬沙坦精制工艺
必须采用乙酸乙酯，不能更换试剂；
基本无定形态，XRPD图中 5.2°（±0.2°）有衍射峰；
实现“釜内”操作，解决过滤及烘干问题，精制收率高于80% 产品杂质含量及溶剂残留量符合质量标准
高血压属于进行性心血管综合症 我国患者在1亿人以上，致死量100万人/年
神经节阻滞剂 （化学药物治疗） 利尿降压药
血管扩张剂
中枢降压药
紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 “沙坦”类
α-阻滞剂 β-受体阻断剂
转换酶抑制剂
“普利”类
第一章 绪论
理化性质及功效
1
O N COOH N N HN N
(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5基) [1,1’-联二苯]-4-基]-甲基}–缬氨酸
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第二章
形态学
缬沙坦样品制备 晶态、基本无定形态、纯化无定形态
实验
晶态缬沙坦脱溶剂过程
-5℃条件 酯含量60% 脱溶剂 制备50%，45%，40%，30%，15%，5%样品
60 ℃条件 制备酯含量低于0.5%样品 分析表征
X-射线粉末衍射（XPRD） 傅立叶红外分析（FT-IR） 差示扫描量热分析(DSC) 热重分析(TG-DTA) 固相 C13-核磁共振光谱(C13-SSNMR) 环境扫描电子显微镜（ESEM） 光学显微镜
第一章 绪论
现存问题
不能实现“釜内”结晶操作，采用“放桶”静臵工艺
冷冻析晶周期长（30-40h），能耗高； 精制收率低于80%
固液分离周期长；效果差，酯含量高于50%
烘干周期长（48h以上），步骤复杂（逐步升温，回烘）
烘干过程乙酸乙酯排放量大，不能回收，污染环境
第一章 绪论
“放桶”静臵工艺
重复实验
保护肾功能，延缓肾病发展
第一章 绪论
J. Med. Chem.合成路线
NH 2 CH 3 C CH 2 OH CH 3 缩合
合成制备
CH 2 Br
COO H O CH 3
SO Cl2 酰氯 化
SOCl2 环化
N
O
H 3C
MgBr
格氏 反应 ，水 解， 溴化 CN
O H3C H 2N CH 3 COO R 缩合 HN COOR CN 戊 酰化 N Cl COOR CN
第一章 绪论
更适合作为药物的活性成分 无定形缬沙坦 纯化无定形
乙醇、丙酮 乙酸乙酯、水 真空干燥 喷雾干燥
无定形
无定形态相比晶态具有更高的生物利用度
第一类基本 无定形
第二类基本 无定形
第一章 绪论
第二类基本无定形 第一类基本无定形
无定形
基本无定形缬沙坦XRPD图谱
兼具晶态、无定形态特点 国际市场热门产品 乙酸乙酯为精制试剂 固体形态、溶剂残留品种不侵权
同质多晶
WO 2004/083192 A1
12种 晶型
Ⅱ晶型
CN 1763017 A H晶型
选用溶剂：烷烃、酮、酯、乙腈 结晶方法：冷却、蒸发、溶析 加热转晶、乳液悬浮转晶、研磨转晶
第一章 绪论
缬沙坦多晶型物 存在条件苛刻
同质多晶
仅给出参考XRPD图谱，未给出熔点值 产品结晶度较低
烘干后部分转为无定形态 检测溶剂残留品种
O
R为
CH 2
O N Bu 3SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
欧洲专利合成路线
CH 2 Br CH 2 OH COCL CH 3 COONa CHCO OH NaOH CN CN COCL ， D MSO
合成制备
CHO
CN
O H 3C H2N CH 3 COOR 缩合 R为 CH 2 N Cl 戊酰 化 COOR CN
45℃的原料液倒入结晶桶，臵于-20℃的冰库中冷冻析晶
溶液降温速度 2 K/min
晶浆聚结体
滤饼
第一章 绪论
重复实验
5
10
15
20
25
30
35
40
缬沙坦滤饼XRPD图谱
2 Theta
“放桶”静臵冷冻工艺制备的缬沙坦为晶态产品 不为胶体 确定按结晶的研究方法进行分析
第一章 绪论
现存问题初步分析
缬沙析晶后迅速聚结，晶浆失去流动性 导致固液两相不易分离 结晶体系的传热传质效果差 导致冷冻析晶周期长，最终精制收率低 滤饼含酯量高，致密 逐步升温，缓慢脱除残留溶剂，产品取出粉碎 延长了烘干周期
第二章
分析表征
形态学
结果与讨论
X-射线粉末衍射表征（XRPD）
A：缬沙坦湿滤饼 （乙酸乙酯 60% ）
B：缬沙坦干燥产品（乙酸乙酯 ≤0.5%）