缬沙坦精制过程研究

O
R为
CH 2
O N Bu 3SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
欧洲专利合成路线
CH 2 Br CH 2 OH COCL CH 3 COONa CHCO OH NaOH CN CN COCL ， D MSO
合成制备
CHO
CN
O H 3C H2N CH 3 COOR 缩合 R为 CH 2 N Cl 戊酰 化 COOR CN
保护肾功能，延缓肾病发展
第一章 绪论
J. Med. Chem.合成路线
NH 2 CH 3 C CH 2 OH CH 3 缩合
合成制备
CH 2 Br
COO H O CH 3
SO Cl2 酰氯 化
SOCl2 环化
N
O
H 3C
MgBr
格氏 反应 ，水 解， 溴化 CN
O H3C H 2N CH 3 COO R 缩合 HN COOR CN 戊 酰化 N Cl COOR CN
缬沙坦精制过程研究
The Study on Refining Process of Valsartan
第一章 绪论
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第三章 缬沙坦热力学性质研究 第四章 缬沙坦冷却结晶过程及工艺研究 第五章 基本无定型缬沙坦制备过程研究
第六章 结论与建议
第一章
绪论
第一章 绪论
缬沙坦研发背景
第一章 绪论
课题工作与意义
对缬沙坦结晶过程 ，晶态转相过程分别进行了研究； 建立了缬沙坦冷却结晶耦合萃取转相工艺 1.缬沙坦固体形态学研究 转相机理，晶胞参数，所属晶系，晶体结构，同质多晶行为，形貌观察 2.缬沙坦热力学性质研究 测定缬沙坦的溶解度，数据模型化，考察水增溶效应，计算结晶热 3.缬沙坦冷却结晶过程研究及工艺开发 过程分析，介稳区研究，诱导期研究，超声波影响，结晶操作参数 4.基本无定形缬沙坦制备过程研究 溶剂遴选，乳化溶剂扩散技术研究，建立耦合工艺，萃取转相研究， 干燥条件考察，溶剂分离回收方案，产品系统表征
HN
COOR CN
O
O N Bu 3 SnN 3 环化 CO OR N N N 脱 苄基
O N COOH N N N
HN
HN
第一章 绪论
我国企业采用合成路线 J. Med. Chem. 为基础
合成制备
原料缬氨酸 光学纯度 副反应 水解反应 重结晶
第一章 绪论
WO 2003/089417 Ⅰ晶型 同质多晶
第一章 绪论
更适合作为药物的活性成分 无定形缬沙坦 纯化无定形
乙醇、丙酮 乙酸乙酯、水 真空干燥 喷雾干燥
无定形
无定形态相比晶态具有更高的生物利用度
第一类基本 无定形
第二类基本 无定形
第一章 绪论
第二类基本无定形 第一类基本无定形
无定形
基本无定形缬沙坦XRPD图谱
兼具晶态、无定形态特点 国际市场热门产品 乙酸乙酯为精制试剂 固体形态、溶剂残留品种不侵权
2
分子式：C24H29N5O3 摩尔质量：435.52 g/mol
缬沙坦 Valsartan
3 单一对映体药物
第一章 绪论
白色粉末 无嗅 略吸湿
乙醇等醇类试剂易溶 氯仿微溶
理化性质及功效
乙酸乙酯等酯类可溶
烷烃类及水中不溶
熔点范围（游离酸形式）：90-110℃ 可进行二级电离
降血压
治疗心力衰竭
干预糖尿病
第一章 绪论
现存问题
不能实现“釜内”结晶操作，采用“放桶”静臵工艺
冷冻析晶周期长（30-40h），能耗高； 精制收率低于80%
固液分离周期长；效果差，酯含量高于50%
烘干周期长（48h以上），步骤复杂（逐步升温，回烘）
烘干过程乙酸乙酯排放量大，不能回收，污染环境
第一章 绪论
“放桶”静臵工艺
重复实验
第一章 绪论
课题工作与意义
前期工作发现，基本无定形缬沙坦制备过程需要两个步骤： 粗品原料的结晶提纯，晶态缬沙坦的烘干转相
现行“放桶”静臵工艺问题严重
开发节能环保的缬沙坦精制工艺
必须采用乙酸乙酯，不能更换试剂；
基本无定形态，XRPD图中 5.2°（±0.2°）有衍射峰；
实现“釜内”操作，解决过滤及烘干问题，精制收率高于80% 产品杂质含量及溶剂残留量符合质量标准
第二章
分析表征
形态学
结果与讨论
X-射线粉末衍射表征（XRPD）
A：缬沙坦湿滤饼 （乙酸乙酯 60% ）
B：缬沙坦干燥产品（乙酸乙酯 ≤0.5%）
同质多晶
WO 2004/083192 A1
12种 晶型
Ⅱ晶型
CN 1763017 A H晶型
选用溶剂：烷烃、酮、酯、乙腈 结晶方法：冷却、蒸发、溶析 加热转晶、乳液悬浮转晶、研磨转晶
第一章 绪论
缬沙坦多晶型物 存在条件苛刻
同质多晶
仅给出参考XRPD图谱，未给出熔点值 产品结晶度较低
烘干后部分转为无定形态 检测溶剂残留品种
45℃的原料液倒入结晶桶，臵于-20℃的冰库中冷冻析晶
溶液降温速度 2 K/min
晶浆聚结体
滤饼
第一章 绪论
重复实验
5
10
Βιβλιοθήκη Baidu
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缬沙坦滤饼XRPD图谱
2 Theta
“放桶”静臵冷冻工艺制备的缬沙坦为晶态产品 不为胶体 确定按结晶的研究方法进行分析
第一章 绪论
现存问题初步分析
缬沙坦析晶后迅速聚结，晶浆失去流动性 导致固液两相不易分离 结晶体系的传热传质效果差 导致冷冻析晶周期长，最终精制收率低 滤饼含酯量高，致密 逐步升温，缓慢脱除残留溶剂，产品取出粉碎 延长了烘干周期
第二章 缬沙坦固体形态学研究
第二章
形态学
缬沙坦样品制备 晶态、基本无定形态、纯化无定形态
实验
晶态缬沙坦脱溶剂过程
-5℃条件 酯含量60% 脱溶剂 制备50%，45%，40%，30%，15%，5%样品
60 ℃条件 制备酯含量低于0.5%样品 分析表征
X-射线粉末衍射（XPRD） 傅立叶红外分析（FT-IR） 差示扫描量热分析(DSC) 热重分析(TG-DTA) 固相 C13-核磁共振光谱(C13-SSNMR) 环境扫描电子显微镜（ESEM） 光学显微镜
高血压属于进行性心血管综合症 我国患者在1亿人以上，致死量100万人/年
神经节阻滞剂 （化学药物治疗） 利尿降压药
血管扩张剂
中枢降压药
紧张素Ⅱ 受体拮抗剂 “沙坦”类
α-阻滞剂 β-受体阻断剂
转换酶抑制剂
“普利”类
第一章 绪论
理化性质及功效
1
O N COOH N N HN N
(S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5基) [1,1’-联二苯]-4-基]-甲基}–缬氨酸