药物化学：第二章 抗肿瘤药2

二氢叶酸 还原酶
二氢叶酸
酶抑制剂
四氢叶酸
叶酸
2. 叶酸的结构： 谷氨酸
HOOC
H N COOH O
R'
8 7N
1 N 2 NH2
N
6
N 5
N3 4 R
蝶呤酸
叶酸
甲氨蝶呤
3. 叶酸拮抗物的设计：
4-位 –NH2
10-位 —CH3
亲和力增加1000倍（甲氨蝶呤）
4. 熟悉药物：
谷氨酸 HOOC
H N COOH O
再在肿瘤组织中特有酶的作用下转化为5卡培他滨（capecitabine）`
Fu而发挥治疗作用
（二） 胞嘧啶衍生物
1. 阿糖胞苷（cytarabine）
HO
NH2 N ON O HO
HCl
阿拉伯糖 （不是核糖）
2. 作用机制：
OH
Cytarabine Hydrochloride
活性的三磷酸阿糖胞苷
3. 结构修饰：
主要用于治疗急性粒细胞白血病
NH2 HCl
N
HO
ON
O HO
OH
缺点： 口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药
体内迅速代谢失活
脱氨酶 迅速
没有活性
阿糖尿苷
3. 结构修饰：
NHR
N
HO
ON
O HO
OH
氨基酰化
NH2 HCl
N
HO
ON
O HO
OH
Enocitabine R= -COC21H43 依诺他宾 N-Palmitoyl-ara-C R= -COC15H31 棕榈酰阿糖胞苷 抗肿瘤作用比cytarabine强而持久
1. 氮芥类 2. 氮丙啶类 3. 甲磺酸酯类 4. 亚硝基脲类
第三节 抗代谢抗肿瘤药物
（Antimetabolite Antitumor Agents）
代谢拮抗原理：
P31
DNA合成需要叶酸、嘌呤、嘧啶等原料。
抑制这些重要原料的生物合成，可以抑制肿瘤细胞的生存和复制，导
致肿瘤细胞死亡。
将代谢物的结构做细微的改变，使其结构与代谢物很相似
代表药：2. 长春碱
CH3
N
OH
抗糖尿病实验中发现： 实验动物死于败血症
新药先导化 合物发现途
径之一
N H
O OCH3
H3CO
N
N
R1
H O
CH3
H
O
O
OH CH3
R2
亲脂性强，骨髓抑制，神经毒性
长春碱（vinblastine，VLB） 有2个与微管蛋白结合位点
亲脂性降低，但毒性仍大，活性增强
二．微管稳定剂和微管组装促进剂
第二章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
抗肿瘤药物按照作用机制的分类（4类）
掌 握
1. 直接作用于DNA的药物
2. 干扰DNA和核酸合成的药物
3. 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物
4. 作用于肿瘤信号转到机制的药物
第二节 直接作用于DNA的药物
1. 烷化剂 2. 金属配合物 3. 直接作用于DNA的天然产物 4. DNA拓扑异构酶抑制剂
生物电子等排体
F 、CH3代替 H
“山寨”
S、CH2代替O、NH2
SH 、NH2代替OH
第三节 抗代谢抗肿瘤药物 （Antimetabolite Antitumor Agents）
一．嘧啶拮抗物
主要有尿嘧啶（uracil）和胞嘧啶（cytosine）衍生物
（一） 尿嘧啶衍生物
1. 氟尿嘧啶的结构
巯嘌呤（Mercaptopurine, 6-MP）
2. 结构优化： 在S原子上引入亚硫酸钠——改善溶解性常用方法之一
磺巯嘌呤钠
第三节 抗代谢抗肿瘤药物 （Antimetabolite Antitumor Agents）
一．嘧啶拮抗物 二. 嘌呤拮抗物
从菠菜叶中提取纯化
三. 叶酸拮抗物
叶酸（folic acid）
8 9
11 10 O
OCH3
CH3
秋水仙碱（colchicine）
有一个与微管蛋白结合位点
C环是与微管蛋白结合的部位 阻止微管蛋白的聚合反应，阻止纺锤丝形成
7位为一手性碳原子，7S(-)-构型 毒性较大，不用其治疗肿瘤，只用于 抗痛风和抗风湿性关节痛
根据对微管蛋白的作用机制分类：
一.微管组装抑制剂
8 7N CH3
N
6
N 5
1 N 2 NH2
N3 4 NH2
蝶呤酸
甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）
化学性质与毒性： ① 酸碱两性 ② 酰胺键在酸性或强碱性条件下水解，失活 ③ 中毒解救： 缺少四氢叶酸，白细胞减少，贫血；
可与亚叶酸钙合用（无抗肿瘤作用，但是可提供四氢叶酸）
第四节 抗有丝分裂的药物 （Antimitotic Agents）
核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏，白细胞减少，巨红细胞性贫血
孕妇尤其重要，0.4毫克叶酸用于预防胎儿神经管畸形
设计叶酸拮抗剂，治疗白血病
第三节 抗代谢抗肿瘤药物 （Antimetabolite Antitumor Agents）
三. 叶酸拮抗物
1. 叶酸代谢机制及拮抗物设计思路： 中止叶酸代谢
二氢蝶酸
G2准备原料， 包括微管蛋白 的合成
微管蛋白： ① 有丝分裂 ② 维持形态 ③ 输送管道
有丝分裂过程（了解） 作用于M期的药物作用机制：对微管正常动态的不同环节进行抑制
根据对微管蛋白的作用机制分类：
一.微管组装抑制剂
代表药：1. 秋水仙碱
45
O
H3CO 3 2A
6
B 7N H
H3CO 1 H3CO 12 C
作用机制：作用在聚合状态的微管
代表药：紫杉醇（paclitaxel，商品名为Taxol ）
山寨指数：
2. 设计思路：
氟尿嘧啶（Fluorouracil）
F和H是经典的生物电子等排体——①核外电子排布相似； ②原子体积相近
（一） 尿嘧啶衍生物
抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显 著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈 部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。
1 5
氟尿嘧啶（Fluorouracil）
第三节 抗代谢抗肿瘤药物 （Antimetabolite Antitumor Agents）
一．嘧啶拮抗物
二. 嘌呤拮抗物
腺嘌呤和鸟嘌呤
次黄嘌呤
嘌呤类抗代谢物（purine antagonists）主要是 次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物
1. 设计思路： 生物电子等排体
1. 设计思路： 生物电子等排体 水溶性差
毒性也较大，消化道反应 、骨髓抑制
3. 结构优化
前药（prodrug）
F
O NH
NO
O
卡莫氟（carmofur）
替加氟（tegafur） 毒性1/6～1/5
（一） 尿嘧啶衍生物
3. 结构优化
前药（prodrug）
胞嘧啶ຫໍສະໝຸດ Baidu生物
P33 书上结构式有误！
进入体内后，在人体肝脏酯酶的作用下转 化为5′-脱氧-5-氟胞嘧啶（5′-DFCR）