李苏宜沙利度胺

抑制癌性蛋白质降解

细胞毒作用同步存在
2010年发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合 CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（CRL4） 2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却 又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合 既是激动剂又是拮抗剂 作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程 作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化
1 2 抗血管生成
基质细胞 激活
血管
释放细胞 诱导肿瘤 毒介质 细胞凋亡
IL-2↑ Γ-IFN↑
NK细胞
单核细胞 CD8细胞
细胞毒作用
Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.
•减少炎性因子分泌/表达 •解除胰岛素抵抗 •强化促合成代谢过程 •促能量/营养素吸收利用
•脂肪降解↑ •脂肪氧化↑ •机体体脂储存↓ •脂肪酸利用↑
•肿瘤病灶分泌炎性反 应细胞因子、机体组 织分解因子
•机体发生全身炎性反 应、神经内分泌应激 反应激活
肿瘤病人蛋白质降解
至少三条独立机制： 溶酶体蛋白酶途径 钙依赖的蛋白酶途径 ATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-α、IL-1、IL
血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成
抗恶性肿瘤血管生成
抗肿瘤血管生成临床研究在进行中
多发性骨髓瘤：
急性髓性白血病： 原发性肝细胞肝癌
骨髓微血管密度(MVD）降低
MVD、bFGF降低 VEGF、bFGF同步降低

恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸 机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大


肌肉萎缩、厌食、贫血
单纯营养支持不能解决问题
•葡萄糖是肿瘤细 胞唯一能量来源 •Warburg 效应： •糖异生作用增强 •胰岛素抵抗
•蛋白质合成和分解↑ •负氮平衡 •蛋白质转变率↑ •骨骼肌、内脏蛋白消耗↑ •血浆氨基酸谱异常
沙利度胺肿瘤内科临床研究进展
安徽省肿瘤医院 ● 肿瘤营养与代谢治疗科
李苏宜
（合肥 230031）
“反应停”事件

1957年10月“反应停”作为孕妇理想选择投放欧洲市场 一年内风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲 美国梅里尔公司1960年向美国FDA提出上市销售申请 FDA发现对人催眠作用好，动物则不明显 提示：与人的药理反应不同 来自动物安全性结论可靠？ FDA拒绝在美国上市
William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来
“反应停”事件
随后的毒理学研究：

沙利度胺对灵长类动物有强致畸性 人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎 反应停副作用发生于妊娠早期 机制：抗血管生成
更多的研究发现：



抗肿瘤血管生成 抑制炎性因子分泌与表达：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、 COX-2、NF-κB 针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用
子宫内膜癌：
前列腺癌： 子宫平滑肌瘤： 脑胶质细胞瘤：
可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低
VEGF、bFGF同步降低 bFGF、sEPcR降低 bFGF降低
血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成
“反应停”事件
《柳叶刀》澳大利亚产科医生William Michael reed报告：
反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的 畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。 这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此 禁 用) 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。
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Βιβλιοθήκη Baidu
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内 容

抗恶性肿瘤血管生成 治疗癌性恶病质 增敏化疗、放疗 "多用途"辅助用药
抗恶性肿瘤血管生成
抑制新生血管形成
佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好
导致新生儿先天畸形机制之一 实验研究证实：抗肿瘤血管生成 机制：

降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关 抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成 通过合成整合素α 、 β 调控血管生成
A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.
Randomised phase III clinical trial of 5 different arms of treatment on 332 patients with cancer cachexia.
蛋白质泛素化途径中的第三个酶（E3），由E2将泛素传递给E3，再由E3递呈给底物

蛋白酶体(p roteasome)
Nature：作用靶点为CRBN，下游通路机制明晰
CRBN E3泛素连接酶
Eric S. Fischer et al. Nature 2014. June doi:10.1038/nature13527
独特分子结构




谷氨酸衍生物 非巴比妥类镇静药物 分子式是C13H10N2O4 S（–）和R（＋）两种旋光异构体 生理条件下互相转化而成 R（＋）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器 S（–）：抑外周血单核细胞释放TNF-α，抑制血管生 成和抗炎作用，系致畸之本
作用机制
3 抗炎 2 1 3
反调节：胞内解离泛素链分子去泛素化蛋白酶
泛素—蛋白酶体途径( upp)




胞质和胞核内依赖ATP、非溶酶体途径蛋白降解通路 降解变性、异常、短暂起作用蛋白质 降解植物色素、转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白 转录水平调节 蛋白质降解 蛋白质稳定状态的调节 程序性细胞死亡 细胞周期控制和胁迫响应 2004年诺贝尔化学奖
Randomised phase III clinical trial of 5 different arms of treatment on 332 patients with cancer cachexia.
RESULTS:Analysis of variance showed a significant difference between the treatment arms. A post hoc analysis showed the superiority of arm 5 over the others for all primary endpoints. An analysis of changes from baseline showed that LBM (by dual-energy X-ray absorptiometry and by L3 computed tomography) significantly increased in arm 5. REE decreased significantly and fatigue improved significantly in arm 5. Appetite increased significantly in arm 5. IL-6 decreased significantly in arm 5 and 4. GPS significantly decreased in arms 5, 4 and 3. Total daily physical activity showed that total energy and active energy expenditure increased significantly in arm 5. Eastern Cooperative Oncology group-Performance Status (ECOG-PS) significantly decreased in arms 5, 4 and 3. Toxicity was substantially negligible, comparable between treatment arms. CONCLUSIONS:The most effective treatment for all three primary efficacy endpoints as well as secondary endpoints appetite, IL-6, GPS and ECOG PS was the combination regimen that included all selected agents.
泛素—蛋白酶体途径( upp)

泛素 泛素活化酶( ubiquitin - activa-ting enzyme, E1 ) 泛素偶连酶( ubiquitin - conjuga-ing enzymes, E2 s) 泛素- 蛋白连接酶( ubiquitin - li-gating enzymes, E3 s)
6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质 代谢
泛素蛋白酶体途径
介导蛋白降解

调节胞内蛋白水平与功能重要机制 调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白 酶体系统

泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降
解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化

蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之
抗恶性肿瘤血管生成
抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究：



筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期 确定最佳给药剂量 确定最佳治疗疗程 确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合 筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等
癌性恶病质
复杂的能量-营养素代谢障碍

Eur Rev Med Pharmacol Sci.2010 Apr;14(4):292-301. Mantovani G.Department of Medical Oncology, Schoool of Medicine, University of Cagliari, Italy.


A phase III randomised study was carried out to establish the most effective and safest treatment to improve the primary endpoints of cancer cachexia: lean body mass (LBM), resting energy expenditure (REE), fatigue; and relevant secondary endpoints: appetite, quality of life, grip strength, Glasgow Prognostic Score (GPS) and proinflammatory cytokines. PATIENTS:Three hundred and thirty-two assessable patients with cancer-related anorexia/cachexia syndrome (CACS) were randomly assigned to one of five arms of treatment: 1--medroxyprogesterone 500 mg/d or megestrol acetate 320 mg/d; 2--oral supplementation with eicosapentaenoic acid (EPA); 3--L-carnitine 4 g/d; 4--thalidomide 200 mg/d; 5--a combination of the above. Treatment duration: 4 months.