第十六章甾体激素药物
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(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯 基)苯氧基]-乙胺的枸橼酸盐
本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为E型异构体和两种异构体环合而成的菲。
选择性雌激素受体调节剂 “他莫昔芬之父”:折桂美国临床肿瘤学会年度大奖
V. Craig Jordan博士——美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会最高学术奖 David A. Karnofsky纪念奖获得者。
甾体激素受体作用机制
——甾体激素
——未占据受体
甾体药物的发展概况
• 替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。 • 1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类
风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等 变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新 药。
• 1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的
第十六章 甾体激素药物 Steroid Hormone Drugs
甾体
甾体是一类含有环戊烷并多氢菲母核结构的 化合物，其母核的基本化学结构是由三个六 元环脂烃和一个五元脂环并环构成，分别命 名为A环、B环、C环和D环。
甾体激素
甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。 是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育
• 雌激素受体具有两种亚型ERα，ERβ，其分布和作用不同。 • 选择性雌激素受体调节剂是一类能够激动或拮抗雌激素受体的化
合物，他们能选择性地作用于某些特定组织的雌激素受体从而达 到更好的治疗效果。
构效关系
选择性雌激素受体调节剂
枸橼酸氯米芬
他莫昔芬
雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂
枸橼酸他莫昔芬（Clomifene Citrate）
雌激素受体
• 雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）属于核受体超家
族成员，为一种配体（雌激素）依赖的转录因子。
• 雌激素的多方面作用是通过雌激素受体调节的，因此
雌激素受体是重要的药理靶标。
雌激素受体与药物 作用口袋
甾体雌激素
促进雌性附性器官及副性征的发育和维 持；
最早被发现的甾体激素； 1923年从卵巢提取物中发现； 属于A环芳香类甾体化合物。
ERβ-LBD与纯粹拮抗剂ICI 164,384复合物结构。丝带分 别表示从侧面（图a）和末端（图b）观察结合配体的雌激 素受体β配体结合域（ERβ-LBD）的结构。图a和图b沿垂 直轴呈90度关系。ICI在图中的空间填充是按照不同原子 标有不同颜色进行的。螺旋链按H1-H11标出，虚线部分 表示结构中未进行模型化的部分。（图c）配体ICI (绿色), E2 (青色), 和 RAL (紫色)的立体结合模型。
雌酮
雌二醇
雌三醇
甾体雌激素
雌二醇（Estradiol）
雌甾‐1,3,5（10）‐三烯‐3,17β‐二 醇[(17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3, 17diol ]。 经皮肤、粘膜、肌肉和胃肠道等途径 吸收，口服后在肝脏迅速代谢失活。
代谢途径：
Байду номын сангаас
甾体雌激素
雌二醇的改造
炔雌醇
炔雌醚
选择性雌激素受体下调剂
（Selective Estrogen Receptor Downregulators, SERDs）
选择性雌激素受体下调剂（SERDs）是一类新 型的具有很强拮抗性能和抑制雌激素受体阳性 （ER+）耐药性乳腺癌细胞的化合物。
氟维司群
选择性雌激素受体下调剂
氟维司群作用特点
本品与他莫昔芬不同，不具有 部分雌激素受体激动作用，其 作用特点是和ER高度结合后， 使ER的螺旋12缺少稳定定位， 雌激素受体的配体依赖性转激 活功能域因此无法发挥作用， ER信号传导通路被阻断，从而 迅速下调和降解肿瘤ER，同时 也使孕激素受体的表达水平明 显下调。其长的7α侧链取代基 是控制其与ER结合模式并导致 后者降解的主要因素。
雌二醇
非甾体雌性激素 己烯雌酚的合成：安息香缩合、 Grignard加成
雌激素受体调控剂
雌激素受体调控剂作用：
• 调节雌激素水平 • 纠正生育过程、治疗妇女更年期的某些疾病和雌激素依赖
的肿瘤
雌激素受体调控剂分类：
• 选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor
Modulators, SERMs）
• 选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor
Downregulators, SERDs）
• 芳构化酶抑制剂（Aromatase inhibitors）
选择性雌激素受体调节剂
(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的 活性物质。 治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑 制等不可缺少的药物。
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾体激素分类
性激素
雄激素 雌激素 孕激素
皮质激素
糖皮质激素 盐皮质激素
甾体激素结构
反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式 与环平面垂直的键称为直立键或a键 与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键 环平面以上的取代基称位取代， 环平面以下的取代基称为位取代
尼尔雌醇
苯甲酸雌二醇
戊酸雌二醇
非甾体雌性激素
己烯雌酚（Diethylstilbestrol）
结构特征：二苯乙烯类化合物
活性假说： 一个大体积刚性和惰性的雌二醇母环上，两端的两个能形成氢键的基 团（酮基、酚性或醇性羟基）间的距离应是1.45 nm，只有符合这样的 条件才具有雌激素活性。
顺式己烯雌酚
反式己烯雌酚
选择性雌激素受体调节剂
他莫昔芬有两种类型的结构修饰：
• 在相当于甾体母核A环的苯环上取代 • 改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。
这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响
• 对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。 • 与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作
用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。
• 1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。
第一节 雌激素及雌激素受体调控剂
• 雌激素（Estrogen）是最早被人类发现的甾体
类激素，主要由卵巢卵泡和胎盘合成，其分泌 和功能上以雌二醇为主。
• 雌激素在人体的作用很广，不仅有促进女性生
殖器官的生理作用，并对内分泌系统、心血管 系统、机体的代谢、骨骼的生长和成熟等方面 均有影响。
本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为E型异构体和两种异构体环合而成的菲。
选择性雌激素受体调节剂 “他莫昔芬之父”:折桂美国临床肿瘤学会年度大奖
V. Craig Jordan博士——美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会最高学术奖 David A. Karnofsky纪念奖获得者。
甾体激素受体作用机制
——甾体激素
——未占据受体
甾体药物的发展概况
• 替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。 • 1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类
风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等 变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新 药。
• 1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的
第十六章 甾体激素药物 Steroid Hormone Drugs
甾体
甾体是一类含有环戊烷并多氢菲母核结构的 化合物，其母核的基本化学结构是由三个六 元环脂烃和一个五元脂环并环构成，分别命 名为A环、B环、C环和D环。
甾体激素
甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。 是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育
• 雌激素受体具有两种亚型ERα，ERβ，其分布和作用不同。 • 选择性雌激素受体调节剂是一类能够激动或拮抗雌激素受体的化
合物，他们能选择性地作用于某些特定组织的雌激素受体从而达 到更好的治疗效果。
构效关系
选择性雌激素受体调节剂
枸橼酸氯米芬
他莫昔芬
雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂
枸橼酸他莫昔芬（Clomifene Citrate）
雌激素受体
• 雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）属于核受体超家
族成员，为一种配体（雌激素）依赖的转录因子。
• 雌激素的多方面作用是通过雌激素受体调节的，因此
雌激素受体是重要的药理靶标。
雌激素受体与药物 作用口袋
甾体雌激素
促进雌性附性器官及副性征的发育和维 持；
最早被发现的甾体激素； 1923年从卵巢提取物中发现； 属于A环芳香类甾体化合物。
ERβ-LBD与纯粹拮抗剂ICI 164,384复合物结构。丝带分 别表示从侧面（图a）和末端（图b）观察结合配体的雌激 素受体β配体结合域（ERβ-LBD）的结构。图a和图b沿垂 直轴呈90度关系。ICI在图中的空间填充是按照不同原子 标有不同颜色进行的。螺旋链按H1-H11标出，虚线部分 表示结构中未进行模型化的部分。（图c）配体ICI (绿色), E2 (青色), 和 RAL (紫色)的立体结合模型。
雌酮
雌二醇
雌三醇
甾体雌激素
雌二醇（Estradiol）
雌甾‐1,3,5（10）‐三烯‐3,17β‐二 醇[(17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3, 17diol ]。 经皮肤、粘膜、肌肉和胃肠道等途径 吸收，口服后在肝脏迅速代谢失活。
代谢途径：
Байду номын сангаас
甾体雌激素
雌二醇的改造
炔雌醇
炔雌醚
选择性雌激素受体下调剂
（Selective Estrogen Receptor Downregulators, SERDs）
选择性雌激素受体下调剂（SERDs）是一类新 型的具有很强拮抗性能和抑制雌激素受体阳性 （ER+）耐药性乳腺癌细胞的化合物。
氟维司群
选择性雌激素受体下调剂
氟维司群作用特点
本品与他莫昔芬不同，不具有 部分雌激素受体激动作用，其 作用特点是和ER高度结合后， 使ER的螺旋12缺少稳定定位， 雌激素受体的配体依赖性转激 活功能域因此无法发挥作用， ER信号传导通路被阻断，从而 迅速下调和降解肿瘤ER，同时 也使孕激素受体的表达水平明 显下调。其长的7α侧链取代基 是控制其与ER结合模式并导致 后者降解的主要因素。
雌二醇
非甾体雌性激素 己烯雌酚的合成：安息香缩合、 Grignard加成
雌激素受体调控剂
雌激素受体调控剂作用：
• 调节雌激素水平 • 纠正生育过程、治疗妇女更年期的某些疾病和雌激素依赖
的肿瘤
雌激素受体调控剂分类：
• 选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor
Modulators, SERMs）
• 选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor
Downregulators, SERDs）
• 芳构化酶抑制剂（Aromatase inhibitors）
选择性雌激素受体调节剂
(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的 活性物质。 治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑 制等不可缺少的药物。
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾体激素分类
性激素
雄激素 雌激素 孕激素
皮质激素
糖皮质激素 盐皮质激素
甾体激素结构
反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式 与环平面垂直的键称为直立键或a键 与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键 环平面以上的取代基称位取代， 环平面以下的取代基称为位取代
尼尔雌醇
苯甲酸雌二醇
戊酸雌二醇
非甾体雌性激素
己烯雌酚（Diethylstilbestrol）
结构特征：二苯乙烯类化合物
活性假说： 一个大体积刚性和惰性的雌二醇母环上，两端的两个能形成氢键的基 团（酮基、酚性或醇性羟基）间的距离应是1.45 nm，只有符合这样的 条件才具有雌激素活性。
顺式己烯雌酚
反式己烯雌酚
选择性雌激素受体调节剂
他莫昔芬有两种类型的结构修饰：
• 在相当于甾体母核A环的苯环上取代 • 改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。
这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响
• 对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。 • 与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作
用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。
• 1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。
第一节 雌激素及雌激素受体调控剂
• 雌激素（Estrogen）是最早被人类发现的甾体
类激素，主要由卵巢卵泡和胎盘合成，其分泌 和功能上以雌二醇为主。
• 雌激素在人体的作用很广，不仅有促进女性生
殖器官的生理作用，并对内分泌系统、心血管 系统、机体的代谢、骨骼的生长和成熟等方面 均有影响。