子宫内膜癌的现状和筛查

·综述·子宫内膜癌的现状和筛查

张乃怿　吴成　廖秦平

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，在欧美其发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位［１］。近年来，随着我国经济的迅速发展、人们生活习惯及饮食结构的改变、非正规的激素替代治疗和性激素滥用等因素，内膜癌的发生率明显上升，且趋于年轻化，成为严重威胁我国女性健康的生殖道恶性疾病。内膜癌的高危因素包括肥胖、高血压、糖尿病、绝经延迟、不孕和长期单纯雌激素刺激等。内膜癌的高发年龄为５０～６０岁，以阴道不规则出血为主要表现，初次诊断时７２％为Ⅰ期，１２％为Ⅱ期，１３％为Ⅲ期，３％为Ⅳ期，如早期发现早期治疗，预后较好［２］。近年来，随着子宫内膜癌的发病率显著升高，子宫内膜癌的预防和筛查策略也有所改变。

一、子宫内膜癌的流行现状

子宫内膜癌占女性恶性肿瘤总数的７％，每年新发病例数及死亡病例数分别占女性恶性肿瘤的３畅９％和１畅７％［１］。由于地区间经济和医疗服务体系水平的差异，对内膜癌早期诊断和治疗的水平不同，预后也明显不同。虽然在发展中国家子宫内膜癌的发病率低于发达国家，但其死亡率／发病率高于发达国家。发展中国家的死亡率／发病率为３４％（２１０００／６２０００），５年生存率为６７％，而发达国家的死亡率／发病率为２１％（２９０００／１３６０００），５年生存率为８２％［３］。

据美国癌症协会统计：２００９年美国子宫体癌（绝大部分为子宫内膜癌）新发病例为４２１６０例，占女性恶性肿瘤的６％；新增死亡病例７７８０例，占女性恶性肿瘤的３％，内膜癌的死亡率在近２０年来上升了１００％［４］。我国目前缺乏内膜癌的确切发病率，但通过住院患者子宫颈癌和内膜癌的比值间接推算，其发病率在经济发达省市已逐渐升高。北京市对１９９３～２００４年１８个区县４４万妇科住院患者妇科肿瘤疾病谱分析表明，宫颈癌与内膜癌的比值由２０年前的５∶１～１０∶１下降为现在的＜１∶１，提示内膜癌已经跃居为北京市女性生殖道恶性肿瘤的首位。据上海市的统计资料显示，１９８８年内膜癌的发病率为４畅４５万／１０万，２００６年上升为１０畅４４万／１０万，已成为上海市女性生殖道恶性肿瘤的首位。

二、子宫内膜癌的筛查

虽然内膜癌的发病率居发达国家女性生殖系统肿瘤的首位，但由于绝大多数患者早期即出现阴道不规则出血的症状，并且缺乏适宜方法在无症状人群中筛查内膜癌的大规模统计数据，目前尚没有指南建议在无症状的普通人群和中危人群［肥胖、不育、绝经延迟、糖尿病、单纯雌激素替代治疗和应用三苯氧胺（ＴＡＭ）的乳腺癌患者］中进行内膜癌的筛查［５唱６］。内膜癌的筛查对象为高危人群，主要指具有遗传性非息肉性结直肠癌（ＨＮＰＣＣ）家族史的内膜癌遗传易感性人群，建议每年行妇科检查和经阴道超声（ｔｒａｎｓｖａｇｉｎａｌｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＴＶＳ）检查，必要时行宫腔镜检查及内膜活检［５，７］。２００９年亚洲肿瘤峰会（Ａｓｉａｎ

ＯｎｃｏｌｏｇｙＳｕｍｍｉｔ２００９）建议在经济欠发达地区，对３５岁以上的ＨＮＰＣＣ易感人群每年行ＴＶＳ或子宫内膜活检［３］。目前有研究显示，在ＨＮＰＣＣ患者中进行分子遗传学检查（ＭＳＩ／ＰＴＥＮ）可能对内膜癌的早期诊断和预后有益［８］。

近年来内膜癌的发病率呈上升趋势且趋于年轻化［４］，内膜癌的筛查策略也将发生相应的变化。目前，内膜癌的主要诊断工具包括分段诊断性刮宫（ｄｉａｌｔｉｏｎａｎｄｃｕｒｅｔｔａｇｅ，Ｄ＆Ｃ）、子宫内膜活检（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｂｉｏｐｓｙ）、ＴＶＳ、宫腔镜检查（ｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｙ，ＨＳ）和近些年来为大家所重视的子宫内膜细胞学检查（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃｙｔｏｌｏｇｉｃｔｅｓｔ，ＥＣＴ）。

（一）Ｄ＆Ｃ：自１８４３年应用于临床以来，始终是全世界最为常见的妇科手术。在ＨＳ出现以前，Ｄ＆Ｃ是绝经后阴道不规则出血（ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｌｅｅｄｉｎｇ，ＰＭＢ）的首选检查方法，也是诊断内膜癌的金标准［９］。然而，由于Ｄ＆Ｃ是一种非直视下的盲操作，６０％经Ｄ＆Ｃ所获取的内膜标本不超过整个宫腔的５０％［１０］。早期一项针对Ｄ＆Ｃ诊断准确性的大样本研究显示，６９０７例Ｄ＆Ｃ中漏诊内膜病变１０％，其中８０％为内膜息肉［１１］。Ｄ＆Ｃ对局限性病灶的诊断能力有限，可能漏诊５８％的内膜息肉和６０％的子宫内膜上皮内瘤变（ＥＩＮ）［１２］。一项对于反复性ＰＭＢ的前瞻性研究显示，对Ｄ＆Ｃ阴性的患者进行随访，２０％的患者在５年内诊断为内膜癌［１３］。近２０年来，Ｄ＆Ｃ已不再作为ＰＭＢ的首选检查方法推荐使用，ＨＳ＋子宫内膜活检术已经代替Ｄ＆Ｃ成为内膜癌诊断的金标准［３］。但由于经济水平和医疗服务水平所限，在欠发达国家和地区，Ｄ＆Ｃ仍然是ＰＭＢ的一线检查方法。

（二）子宫内膜活检：２０世纪７０年代，得益于负压吸引内膜采集装置的问世，可在门诊无麻醉状态下进行的子宫内膜活检术开始应用于临床。当时普遍应用的Ｖａｂｒａ抽吸器（Ｖａｂｒａａｓｐｉｒａｔｏｒ）诊断内膜癌的总符合度为８６％［１４］。１９８４年，Ｃｏｒｎｉｅｒ［１５］报道了Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器在子宫内膜活检术中的应用。Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器是一种内置活塞的负压吸引装置，与Ｖａｂｒａ抽吸器相比，对子宫内膜病变的诊断能力相似，但成本低且患者耐受性好［１６］。子宫内膜活检术与Ｄ＆Ｃ相比更为安全且无需麻醉，可在门诊进行。一项对３９项研究涉及７９１４例阴道不规则出血患者的荟萃分析显示，Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器诊断内膜癌的敏感性在绝

ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．０３．０３４

作者单位：１０００１５　北京大学第一医院妇产科

通讯作者：廖秦平，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｐｉｎｇ＿ｌｉａｏ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ

经前女性中为９１畅０％，绝经后女性中为９９畅６％［１７］。２０世纪９０年代，子宫内膜活检术作为诊断子宫内膜病变的一线检查方法普遍得到临床医师的认可。Ｃｌａｒｋ等［１８］对１１项（１０１３例）因ＰＭＢ行子宫内膜活检术的研究进行分析，子宫内膜活检术诊断内膜癌的阳性预测值为８１畅７％（９５％ＣＩ５９畅７％～９２畅９％），但阴性预测值较低，提示对于反复ＰＭＢ但子宫内膜活检为阴性的患者应行进一步检查，此外诊断的敏感性和特异性在各研究中差异较大。

负压吸引内膜采集装置在取材代表性和取材满意率方面的局限性使子宫内膜活检术对内膜病变的诊断存在一定缺陷。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ等［１９］对２５例ＨＳ的内膜组织学标本进行研究，Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器和Ｖａｂｒａ抽吸器对内膜标本的取材仅占宫腔面积的４％和４１％。Ｇｕｉｄｏ等［２０］对６５例经ＨＳ确诊为内膜癌的患者应用Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器行子宫内膜活检，取材满意率为９７％，假阴性率为１７％。１１例漏诊的内膜癌患者中，３例病变占宫腔面积≤５％；４例病变占宫腔面积≤６％～２５％；４例病变占宫腔面积≤２６％～５０％；当病变占宫腔面积＞５０％时，内膜癌无一漏诊。子宫内膜活检术更适用于弥漫性内膜病变的诊断，而对局限性病灶的诊断价值十分有限。Ｅｌｓａｎｄａｂｅｓｅｅ等［２１］对９７例ＰＭＢ患者行子宫内膜活检术，当ＴＶＳ测量子宫内膜厚度＜５ｍｍ时，Ｐｉｐｅｌｌｅ内膜采集器取材成功率为８２％，其中仅２７％足以作出病理学诊断。一项对３９项研究包括７９１４例子宫内膜活检术的荟萃分析显示，不同负压吸引内膜采集器的取材失败率为０～５４％［１７］。子宫内膜厚度也是限制子宫内膜活检诊断准确性的重要因素。

由于子宫内膜活检术安全易行，患者耐受性好且具有较高的准确性，多项研究将其作为内膜癌高危人群的内膜病变的评价工具。Ａｒｃｈｅｒ等［２２］对８００例选择激素替代治疗（ＨＲＴ）的病例治疗前行子宫内膜活检术评价子宫内膜状态，检出内膜癌１例，子宫内膜非典型增生４例。Ｇｒｏｎｒｏｏｓ等［２３］在６００名糖尿病和高血压患者中采用Ｖａｂｒａ抽吸器筛查内膜癌，内膜病变检出率分别为６畅３％和１畅３％。Ｂｅｒｌｉｅｒｅ等［２４］对２６４例绝经后应用ＴＡＭ治疗的患者进行了３年的随访，子宫内膜活检术检出子宫内膜非典型增生４例。对ＨＮＣＣＰ患者的随访中，应用子宫内膜活检术进行内膜癌筛查比仅应用ＴＶＳ准确性高［２５］。

（三）ＥＣＴ：１９５５年Ｃｌｙｍａｎ［２６］首次报道了应用于ＥＣＴ的子宫内膜细胞采集器，对ＥＣＴ评价子宫内膜状态及诊断子宫内膜病变的研究已长达５０余年。２０世纪８０年代，多种子宫内膜细胞采集器曾应用于临床，其取材满意率和诊断准确性存在较大差异。早期的ＥＣＴ并未获得妇科肿瘤医师和病理科医师的广泛认可，主要由于两方面原因：其一，取材器操作困难且无法避免宫颈和阴道细胞的污染；其二，早期的ＥＣＴ多采用传统的直接涂片法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｃｙｔｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＣＣＰ），由于标本保存和制片技术的限制，细胞学诊断重复性差。１９９３年，美国印第安纳大学医学中心研发的ＴａｏＢｒｕｓｈ被美国食品与药品监督管理局（Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）正式批准应用于临床，并同时被认可应用于欧洲的１１个国家［２７］。由于ＴａｏＢｒｕｓｈ的独特设计有效避免了宫腔以外细胞的污染并易于操作，逐渐被临床医师认可并得到广泛应用。１９９７年，液基细胞学制片技术（ｌｉｑｕｉｄ唱ｂａｓｅｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＬＢＰ）应用于ＥＣＴ制片［２８］。

１畅ＥＣＴ的准确性与取材满意率：多项研究重新评估了ＥＣＴ在子宫内膜病变诊断中的意义，特别是ＥＣＴ对内膜癌诊断的准确性，敏感性为７８％～１００％，特异性为６６％～１００％，与子宫内膜活检术相比差异无统计学意义（表１）。

表１　２０００～２０１０年评价ＥＣＴ诊断内膜癌准确性的主要研究

年份第一作者取材装置制片方法例数灵敏度（％）特异度（％）满意率（％）２０００Ｗｕ［２９］ＴａｏＢｒｕｓｈＣＣＰ２００１００畅０１００畅０９５畅５２０００徐小红［３０］内膜吸管ＣＣＰ２３２８６畅４９７畅７－２００１Ｓｈｅｎｇ［３１］ＯｒｉＳａｍｐｌｅｒＣＣＰ１４３９７畅５９６畅３７３畅６２００１ＤｅｌＰｒｉｏｒｅ［３２］ＴａｏＢｒｕｓｈＣＣＰ１０１９５畅５１００畅０－２００３Ｗｕ［３３］ＴａｏＢｒｕｓｈＣＣＰ６３３１００畅０９６畅０９０畅０２００３Ｇａｒｃｉａ［３４］ＥｎｄｏＢｒｕｓｈＬＢＰ１０３７８畅０９６畅０８５畅０２００３Ｂｕｃｃｏｌｉｅｒｏ［３５］ＥｎｄｏｆｌｏｗｅｒＬＢＰ１６２１００畅０－８２畅０２００５Ｐａｐａｅｆｔｈｉｍｉｏｕ［３６］ＥｎｄｏｇｙｎＬＢＰ４９１９８畅１１００畅０－２００７Ｂｕｃｃｏｌｉｅｒｏ［３７］ＥｎｄｏｆｌｏｗｅｒＬＢＰ９１７９６畅０９８畅０９８畅０２００７赵欣［３８］ＳＡＰ唱１ＣＣＰ４１９８７畅５１００畅０８２畅８２００８Ｋｉｐｐ［３９］ＴａｏＢｒｕｓｈＬＢＰ１３９９５畅０６６畅０９９畅０２００８Ｋｏｎｄｏ［４０］ＵｔｅｒｏｂｒｕｓｈＣＣＰ１１７８８畅０－１００畅０２００８宋芳［４１］ＳＡＰ唱１ＣＣＰ５０８１畅８９７畅２９４畅０

已有多项研究证实，ＥＣＴ的取材满意率高于子宫内膜活检术［４０，４２］。英国国家医疗保健服务（ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ，ＮＨＳ）的一项医疗保健技术评估报告中指出，采用ＴａｏＢｒｕｓｈ行ＥＣＴ与采用Ｐｉｐｅｌｌｅ行子宫内膜活检术在绝经前女性中取材满意率无差异（７７％ｖｓ畅７９％），而在绝经期女性中ＴａｏＢｒｕｓｈ满意率高于Ｐｉｐｅｌｌｅ（７２％ｖｓ畅４９％）［４３］。此外，ＥＣＴ的性价比和患者耐受性均高于子宫内膜活检术［４０，４２］。