中药毒理学2
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• 毒性：中药或其成分引起有害作用的固有 能力取决于中药或其成分的化学结构。
• 毒效：中药或其成分毒性在某些条件引起
机体健康有害作用的表现，改变条件就可 能影响效应。
毒物
所有的物质都是毒物，
不存在任何非毒物质，剂量决定了一 种物质是毒物还是药物。
----Paracelsus(1493～1541)
较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命 的物质
曾有的定义：
• 毒理学研究毒物的性质、效应和检测，治 疗中毒。
• 毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统 引起有害作用实际和可能的危险，研究这 种有害作用与暴露的关系，作用机制，中 毒的诊断、预防和治疗的学科。
• 毒理学是从生物医学角度研究化学物质对 生物机体的损害作用及其机制的学科。
毒物效应动力学
1、描述毒理学
• 设计并进行动物毒性试验，为安全性评价 和管理法规制定提供资料。
• 为中药的毒性作用机制提供重要线索
2、机制毒理学
• 研究中药及其成分对机体产生损害作用的 细胞、生化和分子。
• 机制毒理学研究资料主要用途： ①证实与人类直接相关的实验动物中所观察
到的损害作用
例如，根据对有机磷杀虫剂(OPI) 作用机制和OPI 在不同动物物种体内生物转化差异的了解，预测 OPI对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。
• 内源化学物：是机体内原已存在和代谢过 程中所形成的产物或中间产物。
• 毒理学研究外源化学物和内源化学物对机 体的有害作用
• 因此，中药毒理学的研究：包括中药 及其成分、中药及其成分与体内在体 内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
• 这些也是中药毒理学研究中探讨毒性 成分或机制时需要考虑的。
毒性(toxicity)与毒效(Harmful effects)
3、临床中药致病的病因探索 • 应用流行病学方法
临床观察，发现病例
描述流行病学(分析分布形成假设)
分析流行病学(对比病例组与对照组、 暴露无遗组与非暴露无遗组的差异，检验病因假设)
毒理学研究(检验病因假设)
实验流行病学(通过干预，
对照组与非干预组的差异， 验证病因假设)
4、中药毒性的物质基础
• 所有的中药及其成分都可能是毒物!
中药毒理学的范畴
中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科， 其涉及范畴与毒理学相似。
中药毒理学的主要研究领域 • 描述毒理学(descriptive toxicology) • 机制毒理学(mechanistic toxicology) • 管理毒理学(regulatory toxicology)
②验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应 例如，人造甜味剂糖精
膀胱癌
大量饮食后，膀胱 中也不可能达到 致癌浓度。
③设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治 疗中毒和临床疾病
例如：沙利度胺(thalidomide)
致畸胎 1962年被禁用
抑制血管生成基因表达 抗肿瘤等
④进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物wk.baidu.com和生物化学的了解
第三讲 中药毒理学的研究内容 及方法
一、中药毒理学研究内容 1、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险
性分析 • 目的：评价某种中药的毒性及其物质基础 • 方法：借助于动物模型(模拟人体暴露的条件) • 评价：利用动物实验结果外推到人
表1-1 实验毒理学的筛选性评价试验
●急性毒性试验 局部毒性试验
作用、作用机制
吸收、分布、代谢、排泄
毒物代谢动力学
毒理学定义演变的主要内容： 各种有害因素：
化学因素：药物(中药)、农药、色素、食品 添加剂等 物理因素：如核素、微波等 生物因素：河豚毒素、真菌毒素等 生物体 生物系统(人体) 损害作用 安全性评价、危险性分析
外源化学物与内源化学物
• 外源化学物：是外界环境中存在，可能与 机体接触并进入机体，在体内呈现一定的 作用的一些化学物质---中药及其成分
30倍
无毒性作用
毒性作用
100倍 毒性作用
毒性B>A；安全性A>B
图1-2中药毒性检测和安全性评价
• 2、中药毒性外推到人的方法：平行程序法 (parallelogram)-降低不确定性 观察啮齿类动物体内外毒效应 观察人细胞或组织体外对中药的反应 比较啮齿类和人体外试验反应与机制 啮齿类体内效应外推到人
例如：河豚毒素等生物毒素的研究
促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了解
• 分子生物学和基因组学研究中新技术应用，有助 于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反 应差异，用于早期识别对环境因素易感的个体。
例如：少数人缺乏对6-巯嘌呤的解毒能力，患有白 血病的青少年常伴有同型遗传性状，他们对该药 标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。
第二讲、中药毒理学的基本概念及 其特点
毒理学的定义
• 经典定义：
毒理学(toxicology) 是研究外源化学物(xenobiotics)对 生物体(1iving organisms)损害作用(adverse effects)的 学科。
• 现代定义：
研究所有外源因素对生物系统(1iving systems)的损害作 用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价 (safety evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
●致突变试验 ●亚慢性毒性试验
致畸试验和生殖毒性试验 ●慢性试验
致癌试验 ●毒物动力学试验
●经口 ●经皮 ●吸入 ●其它途径
●体内 ●体外
• 实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。 毒理学研究总是要以高剂量进行实验，以 充分显示受试物的毒性，在此基础上才能 进行安全性评价。
人拟用剂量
中药A
中药B
---预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准
• 毒效：中药或其成分毒性在某些条件引起
机体健康有害作用的表现，改变条件就可 能影响效应。
毒物
所有的物质都是毒物，
不存在任何非毒物质，剂量决定了一 种物质是毒物还是药物。
----Paracelsus(1493～1541)
较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命 的物质
曾有的定义：
• 毒理学研究毒物的性质、效应和检测，治 疗中毒。
• 毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统 引起有害作用实际和可能的危险，研究这 种有害作用与暴露的关系，作用机制，中 毒的诊断、预防和治疗的学科。
• 毒理学是从生物医学角度研究化学物质对 生物机体的损害作用及其机制的学科。
毒物效应动力学
1、描述毒理学
• 设计并进行动物毒性试验，为安全性评价 和管理法规制定提供资料。
• 为中药的毒性作用机制提供重要线索
2、机制毒理学
• 研究中药及其成分对机体产生损害作用的 细胞、生化和分子。
• 机制毒理学研究资料主要用途： ①证实与人类直接相关的实验动物中所观察
到的损害作用
例如，根据对有机磷杀虫剂(OPI) 作用机制和OPI 在不同动物物种体内生物转化差异的了解，预测 OPI对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。
• 内源化学物：是机体内原已存在和代谢过 程中所形成的产物或中间产物。
• 毒理学研究外源化学物和内源化学物对机 体的有害作用
• 因此，中药毒理学的研究：包括中药 及其成分、中药及其成分与体内在体 内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
• 这些也是中药毒理学研究中探讨毒性 成分或机制时需要考虑的。
毒性(toxicity)与毒效(Harmful effects)
3、临床中药致病的病因探索 • 应用流行病学方法
临床观察，发现病例
描述流行病学(分析分布形成假设)
分析流行病学(对比病例组与对照组、 暴露无遗组与非暴露无遗组的差异，检验病因假设)
毒理学研究(检验病因假设)
实验流行病学(通过干预，
对照组与非干预组的差异， 验证病因假设)
4、中药毒性的物质基础
• 所有的中药及其成分都可能是毒物!
中药毒理学的范畴
中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科， 其涉及范畴与毒理学相似。
中药毒理学的主要研究领域 • 描述毒理学(descriptive toxicology) • 机制毒理学(mechanistic toxicology) • 管理毒理学(regulatory toxicology)
②验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应 例如，人造甜味剂糖精
膀胱癌
大量饮食后，膀胱 中也不可能达到 致癌浓度。
③设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治 疗中毒和临床疾病
例如：沙利度胺(thalidomide)
致畸胎 1962年被禁用
抑制血管生成基因表达 抗肿瘤等
④进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物wk.baidu.com和生物化学的了解
第三讲 中药毒理学的研究内容 及方法
一、中药毒理学研究内容 1、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险
性分析 • 目的：评价某种中药的毒性及其物质基础 • 方法：借助于动物模型(模拟人体暴露的条件) • 评价：利用动物实验结果外推到人
表1-1 实验毒理学的筛选性评价试验
●急性毒性试验 局部毒性试验
作用、作用机制
吸收、分布、代谢、排泄
毒物代谢动力学
毒理学定义演变的主要内容： 各种有害因素：
化学因素：药物(中药)、农药、色素、食品 添加剂等 物理因素：如核素、微波等 生物因素：河豚毒素、真菌毒素等 生物体 生物系统(人体) 损害作用 安全性评价、危险性分析
外源化学物与内源化学物
• 外源化学物：是外界环境中存在，可能与 机体接触并进入机体，在体内呈现一定的 作用的一些化学物质---中药及其成分
30倍
无毒性作用
毒性作用
100倍 毒性作用
毒性B>A；安全性A>B
图1-2中药毒性检测和安全性评价
• 2、中药毒性外推到人的方法：平行程序法 (parallelogram)-降低不确定性 观察啮齿类动物体内外毒效应 观察人细胞或组织体外对中药的反应 比较啮齿类和人体外试验反应与机制 啮齿类体内效应外推到人
例如：河豚毒素等生物毒素的研究
促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了解
• 分子生物学和基因组学研究中新技术应用，有助 于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反 应差异，用于早期识别对环境因素易感的个体。
例如：少数人缺乏对6-巯嘌呤的解毒能力，患有白 血病的青少年常伴有同型遗传性状，他们对该药 标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。
第二讲、中药毒理学的基本概念及 其特点
毒理学的定义
• 经典定义：
毒理学(toxicology) 是研究外源化学物(xenobiotics)对 生物体(1iving organisms)损害作用(adverse effects)的 学科。
• 现代定义：
研究所有外源因素对生物系统(1iving systems)的损害作 用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价 (safety evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
●致突变试验 ●亚慢性毒性试验
致畸试验和生殖毒性试验 ●慢性试验
致癌试验 ●毒物动力学试验
●经口 ●经皮 ●吸入 ●其它途径
●体内 ●体外
• 实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。 毒理学研究总是要以高剂量进行实验，以 充分显示受试物的毒性，在此基础上才能 进行安全性评价。
人拟用剂量
中药A
中药B
---预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体
---根据个体的遗传性状制定药物治疗方案
3、管理毒理学
• 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付 诸实施．以确保中药及其制剂等进入市场足够安 全，达到保护人体健康的目的。
例如：决定一种药品或其他化学物是否许可按规定 的使用目的生产上市，以及生产销售后是否存在 一定的危险性 药品、食品和化妆品法，农药杀虫剂、杀真菌 剂和灭鼠剂法，有害物质控制法和环境资源保护 法等 大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准