1.1类化学药品从研发到上市

1.1类化学药品从研发到上市

1.1类化学药品研究：从研发到上市

1.1类化学药品，指未在国内外上市销售的药品，通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其

制剂。新药从研发到上市的过程中需进行的工作包括：

（1）药物临床前研究（药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性）（2）药理、毒理、动物药代动力学研究等（3）申请获得临床试验批件

（4）进行临床试验（包括生物等效性试验）研究

（5）新药申请、获得新药证书和药品批准文号（6）药品生产上市，上市后监测

具体需进行的工作如下：

1. 药学研究

包括：合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等

1.1 原料药的制备研发及生产工艺研究

原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：1、确定目标化合物；2、设计合成路线；3、制备目标化合物；4、结构确证；5、工艺优化；6、中试研究和工业化生产。

原料药生产工艺的研究：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或

引入的杂质或其他中间产物，及工艺验证。

1.2 制剂处方及工艺研究

应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证。制剂研究的基本内容一般包括以下方面：1、剂型选择；2、处方研究；3、制剂工艺研究；4、药品包装材料（容器）的选择；5、质量研究和稳定性研究。

1.3 确证化学结构或组份

根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、

可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对研究结果进行综合分析，确证测试品的结构；该过程主要包括化合物的名称，样品的制备，理化常数的研究，样品的测试及综合解析等；常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、比旋度、X-射线单晶衍射或/和X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重等。

1.4 质量研究

原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行，一般研究项目包括：性状（外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等；溶解度；熔点或熔距；旋光度或比旋度；吸收系数等）、鉴别（化学反应法、色谱法和光谱法等）、检查（一般杂质；有关物质，是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等；残留溶剂；晶型；粒度；溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度；干燥失重和水分；异构体等）和含量测定等几个方面。

药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工

艺研究进行，质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。与原料药相似，制剂的研究项目一般亦包括性状（考察样品的外形和颜色）、鉴别（一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等）、检查（含量均匀度；溶出度；释放度；杂质；脆碎度；pH值；异常毒性、升压物质、降压物质；残留溶剂等）和含量测定等几个方面。

方法学验证内容，包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。

1.5 建立药品质量标准

质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。标准品或对照品，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

1.6 药物稳定性研究

稳定性研究内容可分为影响因素试验（一般包括高温、高湿、光照试验）、加速试验（在超常条件下进行）、长期试验（在上市药品规定的贮存条件下进行）等。通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件、包装材料/容器和有效期。

2. 药理毒理研究

包括：药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等

2.1 主要药效学试验

2.2 一般药理学试验

目的：确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。选用的模型：整体动物、离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离

子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等，动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。安全药理学的核心组合实验用于研究受试物对重要生命

功能的影响，包括对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统通等重要器官系统的研究。

2.3 急性毒性试验

研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物至少两种哺乳

动物，雌雄各半，不同给药途径进行急性毒性试验。给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。急性毒性试验的结果可作为后续毒理研究剂量选择的

参考，也可提示一些后续毒性研究需要重点观察的指标。此外，根据不同途径给药时动物的反应情况，初步判断受试物的生物利用度，为剂型开发提供参考。

2.4 长期毒性试验

选用啮齿类和非啮齿类两种实验动物。原则上应与临床用药途径一致，长期毒性试验的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应证和用药人群有关。试验期间，应对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科检查和尿液分析。给药结束后，应对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，主要脏器应称重并计算脏器系数。进行组织病理学检查。

2.5 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验

刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位

产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。一般每个试验选择一种动物进行评价。给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。