免疫球蛋白轻链淀粉样变(原发性淀粉样变)的临床表现、实验室表现和诊断

免疫球蛋白轻链淀粉样变(原发性淀粉样变)的临床表现、实验室表现和诊断Author:
S Vincent Rajkumar, MD
Section Editors:
Richard J Glassock, MD, MACP
Robert A Kyle, MD
Deputy Editor:
Rebecca F Connor, MD
翻译:
谢毅, 主任医师，教授
Contributor Disclosures
我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至：2016-09 . | 专题最后更新日期：2016-07-18. There is a newer version of this topic available in English.
该主题有一个新的英文版本。

引言—淀粉样变是指由多种正常血清蛋白的低分子量亚单位组成的细胞外组织纤维沉积的通用术语。

这些纤维具有以反平行β折叠为主的构象(X线衍射所见)，并在活检标本上既可通过电子显微镜检查到其特征性表现，也可通过与刚果红(使其在偏振光下呈绿色双折射)和硫磺素T(产生强黄绿色荧光)的结合能力来识别。

20多种不同低分子量蛋白质可形成淀粉样蛋白纤维，系统性淀粉样沉积的两个最常见原因为：
●免疫球蛋白(Immunoglobulin, Ig)轻链(AL)淀粉样变(以前称为原发性淀粉样变)，其中的纤维由单克隆轻链的片段组成。

受累的患者可以仅存在淀粉样变，或者也可以伴有其他浆细胞病，如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)。

纤维来自单克隆轻链的所有类型系统性淀粉样变，不管潜在浆细胞病[如意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)、多发性骨髓瘤或WM]的性质如何，均考虑为AL淀粉样变。

●淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变中纤维由急性期反应物血清淀粉样蛋白A的片段组成，AA淀粉样变一般是慢性炎症反应性病变(即，继发于慢性炎症)。

(参见“Pathogenesis of secondary (AA) amyloidosis”)
AL淀粉样变是一种系统性疾病，可表现出多种症状或体征，包括严重的蛋白尿(通常在肾病范围)、水肿、肝脾肿大、其他理由不能解释的心衰以及腕管综合征。

尽管几乎所有患者均有多系统淀粉样蛋白的沉积，但证据显示主要有一个器官受累的情况并不罕见。

(参见“肾淀粉样变性”和“胃肠道淀粉样变性”和“Clinical manifestations and diagnosis of amyloid cardiomyopathy”)
AL淀粉样变的临床表现、诊断和鉴别诊断将在此讨论。

而淀粉样蛋白疾病的概述和AL淀粉样变的发病机制、预后和治疗参见其他专题。

(参见“Overview of amyloidosis”和“Pathogenesis of immunoglobulin light chain (AL)
amy loidosis and light and heavy chain deposition diseases”和“免疫球蛋白轻链(AL型)淀粉样变性及轻链和重链沉积病的预后和治疗”)
流行病学—AL淀粉样变是一种不常见的疾病，其确切发病率未知。

在美国的发病率似乎较稳定，约为6-10例/100万人年[1]。

AL淀粉样变是年龄较大成人中产生的一种病变。

与其他浆细胞病一样，年龄别发病率在40岁后每十年逐步升高[1]。

中位诊断年龄为64岁，40岁以下的患者不到5%[2-4]。

男性患者为主，占65%-70%。

AL淀粉样变发生于各个人种和世界各地；然而，关于发病率是否随种族和地理位置不同而不同的数据很少。

与其他浆细胞疾病的关系—一些最终显示有AL淀粉样变临床证据的患者表现为MGUS。

随着时间的推移，少量MGUS患者最终出现与AL淀粉样变、多发性骨髓瘤或WM有关的症状或体征，每年发病率约为1%[5]。

(参见“意义未明的单克隆丙种球蛋白血症的临床病程与治疗”，关于‘疾病进展’一节)
AL淀粉样变也可发生于其他浆细胞病患者，包括多发性骨髓瘤和WM(分别为浆细胞和淋巴浆细胞的恶性疾病)。

当在同一例患者中诊断多发性骨髓瘤和AL淀粉样变时，骨髓瘤的诊断时间通常在诊断淀粉样变之前或左右。

少数情况下，骨髓瘤在诊断淀粉样变后超过6个月出现(延迟进展)：
●一项纳入1596例1960-1994年在梅奥诊所就诊的AL淀粉样变患者的病例系列研究中，仅6例(0.4%)显示延迟进展(10-81个月时)为显性骨髓瘤[6]。

这通常发生于不伴心脏和肝脏淀粉样变的患者，可足够活到发生骨髓瘤。

●一项纳入4319例1990-2008年在梅奥诊所就诊并诊断有骨髓瘤的患者(至少随访6个月)的病例系列研究中，有47例(1.1%)在诊断骨髓瘤后至少6个月才诊断为AL淀粉样变[7]。

这些患者的结局很差，特别那些心脏受累的患者，诊断AL 淀粉样后中位数生存期为9个月(95%Cl 4-14月)。

AL淀粉样变患者中发现浆细胞大于等于30%、高钙血症、骨痛或溶骨性损害提示淀粉样变合并骨髓瘤[8]。

临床表现
系统表现—AL淀粉样变的临床表现取决于受累器官的数量和性质。

部分患者仅一个器官受累，而其他患者为广泛多系统受累。

然而，即使患者有一个以上器官受累，通常可能只认定一个器官为“主要”受累部位。

淀粉样变一般临床表
现更完整的综述参见其他专题。

(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Clinical manifestations’)
非特异性系统症状，包括乏力和非故意体重减轻，在AL淀粉样变患者中较常见[3]。

AL淀粉样变的其他常见临床表现包括：
●肾病综合征—约70%的患者肾脏受累，肾脏受累最常表现为无症状的蛋白尿或临床上明显的肾病综合征(50%)。

(参见“肾淀粉样变性”)
●限制型心肌病—约60%的患者心脏受累，通常特征为室间隔和室壁增厚(视频
1)。

可引起收缩或舒张功能障碍和心衰的症状。

其他可能出现的表现包括猝死或晕厥(由心律失常或心脏传导阻滞引起)，以及罕见情况下心绞痛或梗死(淀粉样蛋白在冠状动脉聚积引起)。

AL淀粉样变患者在出现临床心衰前可见血清脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)升高，为心脏受累的一个标志物。

(参见“Clinical manifestations and diagnosis of amyloid cardiomyopathy”)
●周围神经病—混合性感觉和运动周围神经病(20%)和/或自主神经病(15%)是
AL淀粉样变的显著特征。

与许多其他原因引起的周围神经病一样，常有麻木、
感觉异常和疼痛的症状。

周围神经受到挤压，特别是腕管内的正中神经，可引起更局部的感觉改变。

肠或膀胱功能障碍的症状和直立性低血压的表现可能由自主神经系统损害导致。

(参见“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”，关于‘合并浆细胞病的神经病变’一节)
●肝肿大伴肝酶升高—肝肿大伴或不伴脾肿大可见于多达70%的患者。

约25%的患者有淤胆型肝肿大伴肝酶升高。

胃肠道受累似乎比其他类型淀粉样变中的更少见，梅奥诊所一项回顾性研究的769例患者中，仅8%和1%分别有活检诊断和临床明显的胃肠道受累[9]。

可能的胃肠道表现包括出血(因为血管脆性和血管对损伤失去舒缩反应)、胃轻瘫、便秘、细菌过度生长、吸收不良和动力障碍引起的肠假性梗阻。

(参见“胃肠道淀粉样变性”)
●巨舌和其他肌肉受累—骨骼肌的淀粉样蛋白浸润可能引起肉眼可见的肿大(即，假性肥大)。

巨舌或牙齿压痕导致的舌侧面呈扇贝形是AL淀粉样变的典型特征(图片 1)。

关节病可能是由淀粉样蛋白沉积于关节及周围结构所致。

“肩垫”样征是前肩部明显肿大，这是由盂肱关节积液和/或滑膜和周围结构的淀粉样蛋白浸润所致。

(参见“Musculoskeletal manifestations of amyloidosis”, section on ‘Muscle involvement in AL amyloid’)
●紫癜和其他皮肤表现—紫癜，通常因valsalva动作或轻微创伤引发，特征性地呈眶周分布(浣熊眼)，仅见于少数患者，却是AL淀粉样变非常显著的特征(图片 2)[10]。

其他皮肤受累的体征包括腊样增厚、易淤青(瘀斑)和皮下结节或斑块(图片 3)。

皮下脂肪的浸润通常无症状，但此部位方便活检。

●出血素质—淀粉样变可能与出血素质直接相关[11-13]。

在一项纳入337例患者的报道中，分别有28%和51%的患者出现异常出血和异常凝血检查结果[12]。

提出的机制包括凝血因子Ⅹ缺乏(由于其与淀粉样蛋白纤维结合，主要发生于肝
和脾)、进展期肝病患者凝血因子合成减少及获得性血管性血友病。

然而，部分有异常出血的患者在任何凝血检查中均无异常[11]。

在此类患者中，血管的淀粉样蛋白浸润可能是出血素质的部分原因。

(参见“血管性血友病的分类和病理生理机制”，关于‘获得性血管性血友病’一节)
约10%的患者合并有多发性骨髓瘤，其特征为骨髓检查中浆细胞大于30%和/或溶骨性骨损害。

此类患者可能出现多发性骨髓瘤相关症状和体征，如贫血、骨痛、高钙血症和感染。

(参见“多发性骨髓瘤的临床特征、实验室表现及诊断”，关于‘临床表现’一节)
IgM相关的AL淀粉样变—AL淀粉样变是IgM相关的单克隆免疫球蛋白血症(如WM)的少见并发症[14-17]。

一项法国的纳入64例IgM相关系统性AL淀粉样变患者的回顾性研究中，既往疾病包括WM(78%)、IgM MGUS(14%)及非霍奇金淋
巴瘤(8%)[16]；法国病例中有59%涉及轻链κ，而在另一项纳入英国103例患者的病例系列研究中有46%涉及轻链κ[17]。

(参见“Waldenström巨球蛋白血症
的流行病学、发病机制、临床表现和诊断”，关于‘淀粉样变性’一节)
●在法国的病例系列研究中，最常受累的器官为肾脏(55%)、软组织(53%)和心脏(36%)[16]。

与99例非IgM系统性AL淀粉样变患者相比[18]，IgM相关的AL淀粉样变患者中淋巴结受累(31% vs 3%)和肺受累(17% vs 2%)显著更常见。

在多变量分析中，不良预后特征包括白蛋白小于3.5g/dL(HR 2.5；95%Cl 1.7-3.7)和
心脏受累(HR 3.3；95%Cl 2.2-5)。

●在英国的病例系列研究中，中位IgM副蛋白水平为800mg/dL，并且88%受检患者的血清游离轻链比例异常[17]。

IgD相关的AL淀粉样变—在诊断时存在单克隆IgD的AL淀粉样变患者极为罕见。

最大型的一项纳入3955例Ig轻链淀粉样变患者的单中心回顾性病例系列研究发现，仅有53(1.3%)例存在血清IgD单克隆蛋白[19]。

与非IgD AL淀粉样变患者相比，IgD AL淀粉样变患者肾脏和心脏受累频率似乎更低。

就诊时，最
常见的症状和体征为乏力(60%)、下肢水肿(43%)、感觉异常(32%)、体重减轻(32%)、劳力性呼吸困难(28%)和腕管综合征(26%)。

生存率似乎与非IgD AL淀粉样变患者相近。

病理学特征
组织活检
选择活检部位—AL淀粉样变的诊断，需要根据受累器官(如肾、肝脏)或替
代部位(腹部脂肪垫、骨髓)的组织学评估证实存在淀粉样纤维。

初始活检部位的选择必须要考虑预期检出率、部位的可及性及操作相关的风险。

超过90%的病例肾或肝脏活检为阳性；然而，通过侵袭性较小的操作也可获得较高的成功率，如腹部脂肪垫抽吸(60%-80%)、直肠活检(50%-70%)、骨髓活检(50%-55%)或皮肤活检(50%)[2,20-22]。

由于简单、方便及检出率高，腹部脂肪
垫抽吸和骨髓活检是疑似AL淀粉样变患者的优选活检部位。

90%的AL淀粉样变患者其中一种或两种活检部位为阳性。

若脂肪垫抽吸和骨髓活检均为阴性但仍怀疑AL淀粉样变，则应选受累的器官进行活检。

我们不进行牙龈活检，因为会使患者感觉不适；并且皮肤活检通常为阴性，除非有临床受累。

此外，部分患者有出血素质(如获得性凝血因子Ⅹ缺乏)，这可能影响重要内部器官活检的安全性。

(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Hematologic abnormalities’)
识别淀粉样蛋白—在苏木精和伊红染色的活检标本切片上，淀粉样蛋白呈粉红色、无定形、腊样物质，伴有典型的“破裂”伪像(图片 4)[23]。

根据淀粉样蛋白纤维在电子显微镜下的典型外观(图片 5)及其与刚果红(形成偏振光下绿色双折射)(图片 6和图片 7)或硫磺素T(产生较强的黄绿色荧光)[24]结合的能力可确定其是否存在。

重要的是，活检切片非常薄(即不超过6微米)，即使在电子显微镜下发现存在淀粉样蛋白纤维，采用刚果红可能也不能进行合适的染色。

确定淀粉样蛋白的类型—一旦做出淀粉样蛋白的组织学诊断(通常依据刚果红染色)，有许多实验室检查和组织学检查结果有助于鉴别AL淀粉样变性与组织标本上其他类型的淀粉样变性：
●免疫组化染色[如针对κ和λ轻链、甲状腺素运载蛋白(transthyretin, TTR)和血清淀粉样蛋白A组分]可确定淀粉样变的类型[25]。

Κ或λ染色阳性提示AL淀粉样变；TTR染色阳性提示家族性或老年性(ATTR)淀粉样变；血清淀粉样蛋白A组分染色阳性见于继发性(AA)淀粉样变。

然而，若克隆较小并被正常多克隆浆细胞掩盖，可能遗漏AL淀粉样变典型的单克隆浆细胞染色结果[23]。

●肾脏或其他受累组织的免疫荧光显微镜检查(图片 8)可能显示AL淀粉样变的单克隆轻链(κ或λ)沉积，但部分研究曾报道肾脏活检的敏感性较低(一项病例系列研究中为65%)[26]。

轻链特异性抗血清的免疫荧光法，以及其他专门技术也可用于其他组织标本以帮助诊断AL淀粉样变(图片 9)[27,28]。

●纯化淀粉样蛋白纤维的氨基酸序列分析可鉴定淀粉样蛋白的特征并精确分型，但不方便进行[29]。

●激光显微切割术联合质谱将激光显微切割术的组织取样与串联质谱为基础的蛋白组学分析相结合。

一项研究纳入50例按临床病理学金标准明确鉴定的淀粉样变患者(训练组)和41例心脏淀粉样变患者(独立验证组)，该技术确定了淀粉样蛋白类型，特异性和敏感性在训练组均为100%，在验证组为98%[30-33]。

鉴于免疫组化和免疫荧光法均有假阳性(和假阴性)的风险，淀粉样蛋白类型最好通过质谱来确定。

然而，这种检测没有普及，需要将合适的组织标本送至转诊中心进行此类检测。

染色体改变—AL淀粉样变患者常有染色体异常，但是没有对该疾病具有诊断意义的单个染色体改变。

骨髓中单型浆细胞群具有肿瘤特性，表现为经常发现
大量染色体异常。

一项对来自21例AL淀粉样变患者的骨髓标本进行荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)的研究中，18号染色体单体是最常见的异常，见于72%的患者，但多种染色体三体也较常见[34]。

在19例MGUS 患者中也发现了类似的患病率。

(参见“意义未明的单克隆丙种球蛋白血症的诊断”)
据报道在AL淀粉样变患者中发病率为中度到高度的染色体异常包括：
t(11;14)(q13;q32)，常见于多发性骨髓瘤和MGUS的一种易位；del(13q14)，与多发性骨髓瘤中预后不良有关的一种异常；以及1q21扩增[35-38]。

(参见“Pathobiology of multiple myeloma”, section on ‘Cytogenetic abnormalities’和“多发性骨髓瘤的临床特征、实验室表现及诊断”，关于‘细胞遗传学’一节)
单克隆浆细胞的证据—诊断AL淀粉样变需要有单克隆浆细胞增生性疾病的证据，通过存在以下情况来体现：血清或尿中有单克隆蛋白(M蛋白)、血清游离轻链比例异常或骨髓中有克隆浆细胞。

如果在患者血清或尿中检测到单克隆蛋白，可推测存在单克隆浆细胞增生性疾病。

AL淀粉样变的单克隆蛋白为IgG的约占35%，IgA的占10%，IgM占5%，IgD占1%，余下的患者为轻链(λ或κ)[39]。

大部分AL淀粉样变患者具有很少或没有完整的单克隆Ig，但以存在单克隆游离轻链为特征。

单克隆轻链类型为λ型的约占70%，κ型占25%，双克隆型占5%[40]。

这种单克隆蛋白最敏感的检测方法为血清和尿免疫固定电泳评估联合血清游离轻链比例分析：
●血清蛋白电泳(serum protein electrophoresis, SPEP)可检测出完整的单克隆Ig，显示不到50%的AL淀粉样变患者有局限单克隆带或单克隆峰。

(参见“单克隆蛋白的识别”，关于‘血清蛋白电泳’一节)
●设计用以发现轻链的免疫固定电泳可在约90%的AL淀粉样变病例中检测到血
清或尿中的单克隆蛋白。

重要的是，部分患者具有非常低的单克隆蛋白水平，可能只有通过免疫固定电泳才能检测出来(如IgD)[19]。

(参见“单克隆蛋白的识别”，关于‘血清免疫固定电泳’一节)
●血清和尿的免疫固定电泳结合血清游离轻链比例分析，在几乎所有病例中均可检测到单克隆蛋白[40]。

(参见“单克隆蛋白的识别”，关于‘血清游离轻链’一节)
在骨髓中也可发现克隆浆细胞。

骨髓活检标本通常显示浆细胞的百分比轻度升高，而其形态学可能表现正常[23]。

骨髓显示显性骨髓瘤或淋浆细胞淋巴瘤的情况较少见。

克隆过度的浆细胞(κ或λ)也可以通对受累骨髓标本行免疫过氧化物酶染色或流式细胞术来证实(图片 8)[41]。

然而，当克隆较小并被正常多克隆浆细胞掩盖时，可能遗漏AL淀粉样变典型的单克隆浆细胞染色。

影像学
血清淀粉样蛋白P组分闪烁成像—血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P, SAP)组分闪烁成像是检测蛋白样变受累范围的一种方法，其通过使用放射标记的SAP 变体来检测，这种SAP变体在所有淀粉样沉积物中均可发现[42,43]。

静脉注射锝标记的SAP后，组织淀粉样变沉积物可通过闪烁成像识别[44,45]。

该检测在继发性淀粉样变中更准确[46]，甚至在组织活检为阴性时也可能为阳性[42]。

由于SAP闪烁成像不方便、费用高、不是广泛可用，在检测心脏淀粉样变方面帮助较少，其使用价值有限。

另一个局限性为，SAP目前从献血者获得，因而存在潜在的感染风险。

诊断
评估—存在以下任何一种情况的患者应怀疑AL淀粉样变：非糖尿病肾病范围的蛋白尿、限制性心肌病或其他理由不可解释的充血性心力衰竭、不存在原发性心脏疾病时N-末端脑型利钠肽前蛋白(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide, NT-proBNP)升高、不明原因的水肿、肝脾肿大、腕管综合征、不明原因的面部或颈部紫癜或巨舌。

怀疑有AL淀粉样变的患者的初步评估应包括血清和尿的免疫固定电泳、血清游离轻链比例分析和腹部脂肪垫抽吸及骨髓活检。

如果脂肪垫抽吸和骨髓活检均为阴性的情况下仍怀疑AL淀粉样变，应对受累器官(如肾、肝)进行活检。

(参见上文‘选择活检部位’)
部分患者有出血素质，这可能影响重要内部器官活检时的安全性。

(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Hematologic abnormalities’)
诊断标准—梅奥诊所和国际骨髓瘤工作组已提出AL淀粉样变的诊断标准，需要存在所有以下4项标准[47,48]：
●存在淀粉样变相关的系统性综合征(如肾、肝、心脏、胃肠道或周围神经受累)。

器官损害必须与淀粉样蛋白沉积相关，而不是另一种常见病(如糖尿病或高血压)才可纳入作为诊断标准。

(参见上文‘系统表现’)
●任何组织(如脂肪抽吸、骨髓或器官活检)刚果红染色显示淀粉样蛋白阳性，或电子显微镜下存在淀粉样蛋白纤维。

(参见上文‘识别淀粉样蛋白’)
●具有直接检查淀粉样蛋白确定淀粉样蛋白与轻链有关的证据(如，使用基于质谱的蛋白质组学分析；要注意的是，使用免疫组化结果来确定淀粉样蛋白类型可能并不可靠)。

(参见上文‘确定淀粉样蛋白的类型’)
●具有单克隆浆细胞增生性疾病的证据(如，血清或尿中存在单克隆蛋白、血清游离轻链的比例异常或骨髓中有克隆浆细胞)。

(参见“单克隆蛋白的识别”，关于‘血清游离轻链’一节)
应注意的是，约2%-3%的AL淀粉样变患者将不符合上述单克隆浆细胞疾病证据的要求；对于这些患者必须谨慎做出AL淀粉样变的诊断。

鉴于MGUS在一般人群中经常发生，尤其是老年人，存在单克隆蛋白合并证实有淀粉样沉积，可能不一定表明淀粉样变为AL型。

例如，一例患者可能存在由TTR 沉积导致的老年淀粉样变以及伴随的不相关的MGUS，这可能被误诊为AL淀粉样变。

正因为如此，应直接检测淀粉样蛋白本身是否存在轻链，而不是根据在淀粉样变患者血清中存在单克隆轻链而推测诊断为AL淀粉样变。

(参见“意义未明的单克隆丙种球蛋白血症的诊断”)
鉴别诊断—AL淀粉样变应与其他形式的淀粉样变、局部淀粉样变和其他类型的单克隆Ig沉积病相区别，因为其临床病程和治疗明显不同。

其他类型的淀粉样变—其他形式的淀粉样变包括AA淀粉样变、家族性淀粉样变和老年淀粉样变。

所有这些病变可用刚果红染色来证实(这是淀粉样蛋白的典型特征)，但淀粉样物质的直接检查不能显示Ig轻链，这一点与AL淀粉样变不同。

不能根据淀粉样变患者血清中存在单克隆轻链推测诊断AL淀粉样变，因为另一种类型淀粉样变患者伴发不相关MGUS的情况并不少见。

AA淀粉样变—AA淀粉样变(以前称继发性淀粉样变)为各种慢性炎症性疾病的并发症，如类风湿关节炎及其各种变异型、支气管扩张、克罗恩病和其他炎症性肠病、骨髓炎或家族性地中海热。

炎症引起肝脏产生急性期反应物血清淀粉样蛋白A增加，然后血清淀粉样蛋白A在循环巨噬细胞中降解成较小的淀粉样蛋白A的片段，继而在组织中作为纤维沉积。

根据直接检查AL淀粉蛋白的淀粉样物质而识别Ig轻链，可区分AA淀粉样变和AL淀粉样变，继发性淀粉样变中没有Ig轻链。

(参见“Pathogenesis of secondary (AA) amyloidosis”和“Causes and diagnosis of secondary (AA) amyloidosis and relation to rheumatic diseases”)
遗传性(家族性)淀粉样变—常染色体显性遗传的淀粉样变源于编码几种不同蛋白的基因突变。

参与遗传性淀粉样变的最常见的“淀粉样蛋白”为TTR、纤维蛋白原A的α链、载脂蛋白AⅠ和AⅡ、溶菌酶和凝溶胶蛋白的突变形式。

遗传性淀粉样变的散发病例可能与AL淀粉样变相混淆，并且诊断需通过质谱分析仔细评估以确定淀粉样蛋白沉积物的化学性质。

遗传性淀粉样变的发生率在一项研究中得以阐明，该研究纳入了350例通过临床和实验室检查且无家族史，怀疑有AL淀粉样变的患者，发现34例(9.7%)有编码“淀粉样”蛋白的突变基因，最常涉及纤维蛋白原A的α链或TTR[49]。

这34例患者中的8例存在低浓度的单克隆免疫球蛋白(小于0.2g/dL)，可能引起误诊。

(参见“Genetic factors in the amyloid diseases”)
全面了解家族史并排除这些遗传疾病很重要，因为AL淀粉样变的治疗措施(如化疗、造血细胞移植)对遗传性淀粉样变的治疗没有作用，并且很危险。

与AL淀粉样变不同，遗传性淀粉样变中淀粉样蛋白物质的直接检查不能发现Ig轻链。

(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Diagnosis’)
老年性淀粉样变—TTR沉积所致的淀粉样变，也称为ATTR淀粉样变，可以
为遗传性(突变型TTR)也可以为老年性(非突变性野生型TTR)。

因此，TTR本质
上是一种淀粉样蛋白，无突变时其可在生命晚期形成淀粉样蛋白(老年性)，而某些TTR基因突变可导致突变性TTR蛋白形成，从而在生命较早期引起淀粉样变(遗传性)。

年龄相关性系统性淀粉样变，即老年性系统性淀粉样变(senile systemic amyloidosis, SSA)，指其他方面正常(野生型)的TTR沉积在老年个体的心肌和其他部位[50,51]。

患者可能出现心衰或心律失常。

识别很重要，因为其生存期优于AL淀粉样变，禁忌化疗或干细胞移植。

与AL淀粉样变不同，老年性淀粉样变直接检查淀粉样物质不能发现Ig轻链，但能发现TTR沉积。

(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Age-related (senile) systemic amyloidosis’)
不能根据淀粉样变患者血清中存在单克隆轻链推测诊断AL淀粉样变，因为老年淀粉样变的患者合并不相关MGUS的情况并不少见。

其他形式的单克隆免疫球蛋白沉积病—单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD)是以完整或片段化的异常免疫球蛋白蓄积在内脏和软组织中导致器官损害为特征的一组疾病。

MIDD
为浆细胞或淋巴浆细胞性淋巴瘤分泌的异常Ig组分引起的浆细胞病。

MIDD有4种主要类型：
●AL淀粉样变
●轻链沉积病(light chain deposition disease, LCDD)
●轻链和重链沉积病
●重链沉积病(heavy chain deposition disease, HCDD)
这4种疾病均有单克隆浆细胞增生性疾病的证据，并且许多将显示血清中有轻链，然而，仅AL淀粉样变会显示刚果红染色阳性。

轻链沉积病—LCDD是一种与AL淀粉样变相关的MIDD，其没有纤维形成，但组织中可沉积单克隆轻链片段[2,24]。

LCDD通常表现为肾病综合征和/或肾功能不全[52]。

大部分肾脏受累的患者进展为需要透析的终末期肾病[53]。

较少情况下，可发生肝脏受累，表现为肝肿大和肝功能障碍，可单独发生，也可联合肾脏受累。

罕见情况下，LCDD可能累及心脏并导致心肌病和心衰。

患者可能进展为
显性多发性骨髓瘤；部分患者在初始诊断时可能合并多发性骨髓瘤。

与AL淀粉样变不同，LCDD的刚果红染色为阴性。

(参见“免疫球蛋白轻链(AL型)淀粉样变性及轻链和重链沉积病的预后和治疗”，关于‘LCDD或HCDD的治疗’一节)
重链沉积病—HCDD是一种罕见的MIDD，其临床特征与AL淀粉样变和LCDD
类似。

HCDD中的沉积物为重链或短(截短的)重链，颗粒状，并且刚果红染色为
阴性。

(参见“重链病”和“Pathogenesis of immunoglobulin light chain (AL)。