急性早幼粒细胞白血病的治疗
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
未进行鞘注预防 高危：WBC >10X109/L 中危：WBC10X109/L； PLT40X109/L)
复发治疗
采用砷剂进行再诱导治疗 1．达二次缓解者进行基因检测
基因阴性者：行自体造血干细胞移植；不适合 移植者砷剂巩固治疗6个疗程
基因阳性者：行异基因造血干细胞移植；临床 试验；CD33单克隆抗体治疗 2．再诱导未缓解者，予CD33单克隆抗体治疗
复发APL ATO/ATRA/蒽环类
缓解
GO治疗：6mg/m2 2疗程
PCR阴性
PCR阳性
自体造血细胞移植
异体造血细胞移植
不同治疗组合清除APL干细胞能力
Scott Kogan, Cancer Cell 2009; 15: 7-8
维持治疗
- PCR方法检测融合基因，证实分子水平缓解 1．基因阴性者： ATRA 巯基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)维持治 疗1～2年 每3月监测基因，基因持续阴性，维持治疗 基因转阳，4周复查：阴性维持；阳性按复发处 理 2．基因阳性者：4周内复杏核实 复杳阴性进入维持治疗；阳性按复发处理
- 诱导治疗方案： ②ATRA+砷剂：不能耐受蒽环类化疗者， 三氧化二砷(ATO)或口服砷剂治疗
Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457
诱导治疗疗效检测
- APL诱导治疗骨髓监测： ATRA诱导分化作用时间较长，不宜过早评价 一般在第4-6周和血细胞计数恢复后进行
2次 - 91%(9/11) 3次 - 100%(13/13)
Blood. 2004;104:1995-1999.
复发APL:CD33单抗/造血干细胞移植
• GO: 6 mg/m2治疗目标达到分子生物学缓解 G-CSF动员采集自体造血干细胞 iv-Bu-Cy清髓性预处理自体移植
• CR2 2例；CR3 1例；多次复发 1例 GO治疗 - 定性RT-PCR阴性 4例 (1-2疗程) 2例成功采集自体造血干细胞移植并接受移植 移植后9+月和48+月PCR持续阴性
复发治疗
- 复发37例 - ATO再诱导治疗：
ATO 22例(59.5%)；ATO+ATRA5例(13.5%)； ATO+ATRA+蒽 环类 10例(27%)
2nd CR：33例(89%)获得分子生物学缓解 - 巩固治疗：
14例auto-SCT；19例6疗程ATO/ATO+ATRA联合 - 结果：中位随访32月
急性早幼粒细胞白血病的治疗
疾病诊断
- 具有典型的APL细胞形态学表现 - 细胞遗传学检查：t(15；17)阳性或分子生物 学检查PML-RAR融合基因阳性 - 少见PLZF-RAR 、NuMA-RAR 、NPM-RAR、 Stab5-RAR
诱导缓解治疗
- 疑诊为APL的AML患者应即可给予全反式维甲酸 (ATRA)治疗，若遗传学检查结果排除APL，则停用 按一般AML治疗
- 诱导缓解时细胞遗传学一般正常 - 诱导缓解时分子生物学缓解不具预后意义；巩固治
疗后有意义
巩固治疗
- ATRA+蒽环类缓解： 蒽环类药物(IDA或DNR)为主化疗2疗程，同时ATRA 1-2周 高危患者中/大剂量Ara-C(≥1g/m2)或ATO
- ATRA+砷剂缓解：ATRA+砷剂(ATO/口服砷剂)巩固 治疗6个疗程
移植组5年EFS 83.33%±15.21% 非移植组34.45%±11.24% (P=.001; log-rank test)
JCO 2009;15:1479-1484
复发APL：CD33单抗/造血干细胞移植
• 分子生物学水平复发：16例(第1次8 ；第2次5；第3次2；第 4次1例) • GO: 6 mg/m2 第1，15天 • 分子生物学缓解：
临床试验；或异基因造血干细胞移植
初始诱导失败患者的治疗
- ATRA+蒽环类药物诱导失败者： ①砷剂(如ATO、口服砷剂)再诱导治疗； ②异基因造血干细胞移植
- ATRA+砷剂诱导失败者： ①临床试验； ②异基因造血干细胞移植； ③cD33单克隆抗体
复发治疗
欧洲APL研究组：122例复发APL（未使用ATO/CD33单抗）
巩固治疗
PHETEMA研究 - LPA96蒽环类单药巩固治疗/ LPA99蒽环类+ATRA
Martin S. Tallman, doi:10.1182/blood-2009-07-216457
巩固治疗
• Estey报告： - 诱导治疗ATRA + ATO；WBC 10109/L患者加用 gemtuzumab ozogamicin (GO)控制高白 - 巩固治疗：单用ATRA/ATO5 - 75 / 82 获得 (92%), 7例诱导缓解期死亡 - 中未随访 99 周 (2 - 282) - 3 例复发：39, 52和53周 - 3 例CR期死亡：14, 21和71周（第二肿瘤） - 预期3年生存期: 85%
- 缺乏循证医学证据/获得强烈推荐： ATRA对纠正出凝血机制，降低严重/致命性出
血并发症有益 治疗副作用有限
诱导缓解治疗
- 诱导治疗方案： ①ATRA和蒽环类： 去甲氧柔红霉素(IDA)、柔红霉素(DNR)
Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457
诱导缓解治疗
- ATRA-ATO协同诱导细胞分化和凋亡：直接降低白血病细 胞负荷
- 降 解 PML-RAR 蛋 白 是 清 除 白 血 病 启 动 细 胞 (leukemia initiating cells,LIC)的关键
- Bortezomib阻断PML-RAR降解逆转ATRA+ATO治疗作用
Nasr R, Nat Med. 2008;14(12):1333-42 and Clwk.baidu.comn Cancer Res 2009 Oct 6.
Ravandi F, J Clin Oncol. 2009;27(4):504-510.
诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 总疗程数
巩固治疗
MD Anderson
+ + 5
North American Intergroup** + 2
ATRA/ATO - 白血病干细胞
- ATRA/ATO作用于PML-RAR不同位点的靶向治疗药物，具 有协同诱导致病融合蛋白降解效应
维持治疗
维持治疗
维持治疗
发病WBC计数10,000~50,000/L：5年复发率40%降低至9.5% 发病WBC计数>50,000/L：5年复发率59%降低至24%
中枢神经系统白血病(CNSL)预防
- 高危患者预防性鞘内注射治疗： 诊断时高白细胞计数患者 复发患者发生CNSL
中枢神经系统白血病(CNSL)预防
复发治疗
采用砷剂进行再诱导治疗 1．达二次缓解者进行基因检测
基因阴性者：行自体造血干细胞移植；不适合 移植者砷剂巩固治疗6个疗程
基因阳性者：行异基因造血干细胞移植；临床 试验；CD33单克隆抗体治疗 2．再诱导未缓解者，予CD33单克隆抗体治疗
复发APL ATO/ATRA/蒽环类
缓解
GO治疗：6mg/m2 2疗程
PCR阴性
PCR阳性
自体造血细胞移植
异体造血细胞移植
不同治疗组合清除APL干细胞能力
Scott Kogan, Cancer Cell 2009; 15: 7-8
维持治疗
- PCR方法检测融合基因，证实分子水平缓解 1．基因阴性者： ATRA 巯基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)维持治 疗1～2年 每3月监测基因，基因持续阴性，维持治疗 基因转阳，4周复查：阴性维持；阳性按复发处 理 2．基因阳性者：4周内复杏核实 复杳阴性进入维持治疗；阳性按复发处理
- 诱导治疗方案： ②ATRA+砷剂：不能耐受蒽环类化疗者， 三氧化二砷(ATO)或口服砷剂治疗
Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457
诱导治疗疗效检测
- APL诱导治疗骨髓监测： ATRA诱导分化作用时间较长，不宜过早评价 一般在第4-6周和血细胞计数恢复后进行
2次 - 91%(9/11) 3次 - 100%(13/13)
Blood. 2004;104:1995-1999.
复发APL:CD33单抗/造血干细胞移植
• GO: 6 mg/m2治疗目标达到分子生物学缓解 G-CSF动员采集自体造血干细胞 iv-Bu-Cy清髓性预处理自体移植
• CR2 2例；CR3 1例；多次复发 1例 GO治疗 - 定性RT-PCR阴性 4例 (1-2疗程) 2例成功采集自体造血干细胞移植并接受移植 移植后9+月和48+月PCR持续阴性
复发治疗
- 复发37例 - ATO再诱导治疗：
ATO 22例(59.5%)；ATO+ATRA5例(13.5%)； ATO+ATRA+蒽 环类 10例(27%)
2nd CR：33例(89%)获得分子生物学缓解 - 巩固治疗：
14例auto-SCT；19例6疗程ATO/ATO+ATRA联合 - 结果：中位随访32月
急性早幼粒细胞白血病的治疗
疾病诊断
- 具有典型的APL细胞形态学表现 - 细胞遗传学检查：t(15；17)阳性或分子生物 学检查PML-RAR融合基因阳性 - 少见PLZF-RAR 、NuMA-RAR 、NPM-RAR、 Stab5-RAR
诱导缓解治疗
- 疑诊为APL的AML患者应即可给予全反式维甲酸 (ATRA)治疗，若遗传学检查结果排除APL，则停用 按一般AML治疗
- 诱导缓解时细胞遗传学一般正常 - 诱导缓解时分子生物学缓解不具预后意义；巩固治
疗后有意义
巩固治疗
- ATRA+蒽环类缓解： 蒽环类药物(IDA或DNR)为主化疗2疗程，同时ATRA 1-2周 高危患者中/大剂量Ara-C(≥1g/m2)或ATO
- ATRA+砷剂缓解：ATRA+砷剂(ATO/口服砷剂)巩固 治疗6个疗程
移植组5年EFS 83.33%±15.21% 非移植组34.45%±11.24% (P=.001; log-rank test)
JCO 2009;15:1479-1484
复发APL：CD33单抗/造血干细胞移植
• 分子生物学水平复发：16例(第1次8 ；第2次5；第3次2；第 4次1例) • GO: 6 mg/m2 第1，15天 • 分子生物学缓解：
临床试验；或异基因造血干细胞移植
初始诱导失败患者的治疗
- ATRA+蒽环类药物诱导失败者： ①砷剂(如ATO、口服砷剂)再诱导治疗； ②异基因造血干细胞移植
- ATRA+砷剂诱导失败者： ①临床试验； ②异基因造血干细胞移植； ③cD33单克隆抗体
复发治疗
欧洲APL研究组：122例复发APL（未使用ATO/CD33单抗）
巩固治疗
PHETEMA研究 - LPA96蒽环类单药巩固治疗/ LPA99蒽环类+ATRA
Martin S. Tallman, doi:10.1182/blood-2009-07-216457
巩固治疗
• Estey报告： - 诱导治疗ATRA + ATO；WBC 10109/L患者加用 gemtuzumab ozogamicin (GO)控制高白 - 巩固治疗：单用ATRA/ATO5 - 75 / 82 获得 (92%), 7例诱导缓解期死亡 - 中未随访 99 周 (2 - 282) - 3 例复发：39, 52和53周 - 3 例CR期死亡：14, 21和71周（第二肿瘤） - 预期3年生存期: 85%
- 缺乏循证医学证据/获得强烈推荐： ATRA对纠正出凝血机制，降低严重/致命性出
血并发症有益 治疗副作用有限
诱导缓解治疗
- 诱导治疗方案： ①ATRA和蒽环类： 去甲氧柔红霉素(IDA)、柔红霉素(DNR)
Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457
诱导缓解治疗
- ATRA-ATO协同诱导细胞分化和凋亡：直接降低白血病细 胞负荷
- 降 解 PML-RAR 蛋 白 是 清 除 白 血 病 启 动 细 胞 (leukemia initiating cells,LIC)的关键
- Bortezomib阻断PML-RAR降解逆转ATRA+ATO治疗作用
Nasr R, Nat Med. 2008;14(12):1333-42 and Clwk.baidu.comn Cancer Res 2009 Oct 6.
Ravandi F, J Clin Oncol. 2009;27(4):504-510.
诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 总疗程数
巩固治疗
MD Anderson
+ + 5
North American Intergroup** + 2
ATRA/ATO - 白血病干细胞
- ATRA/ATO作用于PML-RAR不同位点的靶向治疗药物，具 有协同诱导致病融合蛋白降解效应
维持治疗
维持治疗
维持治疗
发病WBC计数10,000~50,000/L：5年复发率40%降低至9.5% 发病WBC计数>50,000/L：5年复发率59%降低至24%
中枢神经系统白血病(CNSL)预防
- 高危患者预防性鞘内注射治疗： 诊断时高白细胞计数患者 复发患者发生CNSL
中枢神经系统白血病(CNSL)预防