昆虫抗性靶标部位及其在杀虫剂创制中的作用_欧晓明
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1.3 乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱敏感度降低是昆虫对有机磷和氨基甲 酸酯类杀虫剂产生抗药性的重要原因之一。几种黑 腹果蝇田间抗性品系 Ace 基因的序列分析确证了四
个氨基酸残基发生了点突变，从而使之对有机磷和 氨基甲酸酯类杀虫剂的敏感度降低[12]。现已证实了 在家蝇体内二个氨基酸残基发生同源突变，而另二 个则发生点突变，使之在一个靶标部位内发生抗性 突变总数达到 6 个氨基酸残基，当一个氨基酸残基 发生突变时仅表现出中等抗性水平，但二个或二个 以上同时发生突变时则可产生高度抗性的乙酰胆碱 酯酶。
1.1 GABA 受体
ã-氨基丁酸（ã-amimobutyric acid ,GABA）是动 物体内一种主要的抑制性神经传递物质。在生物体 内 GABA 是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下脱 羧而形成的。在昆虫的 GABA 传递系统中与昆虫毒 理学关系最密切的是 GABA 受体。占领或破坏 GABA 受体之后神经冲动的正常传导受阻[1-3]。随着 对 GABA 受体研究的逐步深入，人们逐渐认识到 GABA 受体与乙酸胆碱酯酶和电压敏感钠通道一样 也是杀虫剂重要的作用靶标。
2.4 阿维菌素
阿维菌素是一种由土壤放线菌 Streptomyces avermectilis 产生的大环内酯类化合物。Abamectin （阿维也纳菌素 B1）作为一种杀虫杀螨剂于 1985 年投入市场，半合成衍生物伊维菌素（22,23-二羟 基阿维菌素 B1）作为杀蠕虫剂于 1981 年商品化。 最近上市的一种半合甲氨基阿维菌素苯甲酸对鳞翅 目昆虫有特效，以 8～16 g/hm2 的用量可以防治各 种作物上的鳞翅目害虫。虽然已有报导，一些昆虫 已对 abamectin 产生了抗药性，但尚无明确证据表 明是靶标部位抗性，且与甲氨基阿维菌素苯甲酸无 交互抗性[19]。阿维菌素变构地激活抑制性谷氨酸受 体，增强受体对谷氨酸的反应[20]。随着甲氨基阿维 菌素苯甲酸的成功开发，抑制性谷氨酸受体本质上 是大多数鳞翅目害虫的一种新靶标部位。
1 靶标部位抗性
昆虫对杀虫剂的抗性机理可分为行为回避、代 谢降解作用增强、前体农药代谢活化作用降低、表 皮穿透作用减弱和靶标部位敏感度降低等五大类。 本文重点讨论昆虫因靶标部位敏感度降低所引起的 抗药性及其与作用机理和新杀虫剂创制之间的关
系。靶标部位抗药性（target site-based insecticide resistance）对于新杀虫剂创制是至关重要的，目前 研究得较多且具有重要开发价值的靶标部位主要集 中在 GABA 受体、电压敏感性钠通道和乙酰胆碱酯 酶等 3 类靶标上，而与中肠纹缘膜受体部位结合的 降低是昆虫对 Bt 毒素最常见的抗性机制。
1.2 钠通道
电压敏感性钠通道是一种大型（7240 Kd）跨膜 蛋白，其由 2 000 余个氨基酸残基组成，排列于 4 个同源结构域内，每个结构域又分为六个亚区，它 们都是跨膜的 á 螺旋，且氨基酸顺序相似。这 24 个跨膜螺旋和交联环排列形成一个电压门控钠选择 性孔，其上至少具有 9 个不同的天然毒素、杀虫剂 和药物作用靶标部位，其中之一就是具有杀虫活性 的钠通道调节剂（包括 DDT、天然除虫菊素和拟除 虫菊酯）的作用靶标，而另一个部位可能是疏水性 钠通道阻遏剂包括二羟吡唑类和茚虫威及局部麻醉 剂的作用靶标。
昆虫对 DDT 和拟除虫菊酯的靶标部位抗性称 为击倒抗性（kdr），其抗性水平中等（<100），而超 击倒抗性（super-kdr）昆虫（家蝇、角蝇、小菜蛾 等）对Ⅰ型和Ⅱ型拟除虫菊酯的抗性均较高，分别 大于 100 和 1 000 倍。家蝇、德国蜚蠊、小菜蛾、 烟夜蛾、桃蚜、库蚊和马铃薯叶甲 Kdr 抗性与钠通 道同源结构域Ⅱ的第 6 个跨膜亚区（ⅡS6）中某特 定亮氨酸残基突变有关（烟夜蛾为 Leu→His，其他 昆虫中为 Leu→Phe）[1，6-8]。烟芽夜蛾 Kdr 抗性品 系与ⅠS6 在 421 位的缬氨酸 Val→Met 替换有关[10]， 每个同源结构域的 S6 构成钠通道孔，因此，二个 不同 S6 区的突变在通道孔内是紧密结合在一起， 并成了同一拟除虫菊酯结合部位的组成部分。家蝇 和角蝇 super-Kdr 与ⅡS6 的 Leu→Phe 突变以及胞内 ⅡS4-S5 环内 Met→Thr 替换有关。台湾地区小菜蛾 高抗性品系不仅在ⅡS6 内存在着 Leu→Phe 突变， 而且在ⅡS5 中还发生 Thr→Ile 突变，其中只有 11 个氨基酸远离 super-Kdr 突变，并具有类似的高抗 表现型[10]。最近，拟除虫菊酯对异源表达的钠通道 的影响研究表明，Kdr 和 Super-Kdr 突变大大地降 低了拟除虫菊酯与钠通道的亲合力和有效性[11]。
收稿日期：2002-11-25 基金项目：国际科技合作重点研究项目。 作者简介：欧晓明(1964- )，男，副研究员，浙江大学在读博士生，研究方向包括新农药创制、农药环境毒理学和农药剂型加工技术。
12
现代农药
第2卷 第5期
1 000 倍以上，但其对其他环戊二烯类及氯通道阻遏 剂包括新型杀虫剂锐劲特的抗性却相当低。例如， 德国蜚蠊 Cld-R 品系对狄氏剂和锐劲特的抗性分别 为 17 000 和 7.7 倍[4]，果蝇 Ser-302 品系对狄氏剂、 硫丹、林丹和锐劲特的抗性分别为 5 100、9、5 和 73 倍[5]。
摘 要 本文从昆虫抗药性机理出发，重点评述了三种具有潜在开发价值的杀虫剂靶标部位 （GABA 受体，电压敏感性钠通道和乙酰胆碱酯酶），介绍了几种具有新颖作用机制的、无交互 抗性的新农药品种，最后讨论了新杀虫剂创制的新途径及其意义。
关键词 昆虫靶标抗性 杀虫剂创制 作用靶标部位
20 世纪 70 年代以来，一方面，人们对有机磷、 氨基甲酸酯和有机氯类杀虫剂的环境影响日益关心 和忧虑，另一方面害虫对有机磷、氨基甲酸酯、有 机氯及拟除虫菊酯类杀虫剂的抗药性日趋严重，从 而促使世界各农药公司纷纷寻找和开发新颖的杀虫 剂类型。由于研究和开发出一个能同时满足高效、 低毒、低残留和低成本等要求的新农药极其困难， 所以，30 多年来尽管发现了许多具有优异活性的先 导物，但迄今商品化的品种还不多。与此同时，芽 孢杆菌杀虫剂 Bt 毒素在有机农业、害虫综合治理系 统和森林害虫防治中已有 50 年的历史，现已通过遗 传工程技术将其毒素基因导入作物体内。目前在美 国转 Bt 基因作物的种植面积达 3 000 万公顷以上。
抑制性谷氨酰胺受体，增强激动剂反应，而
Spinosyns 对烟碱型受体也具有类似效应。此外二者
均对 GABA 受体具有调控作用。
R spinosyn
Me2 N
O O
O O
O
H
A
CH3 D
HH
H HH
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Fra Baidu bibliotek
O O O
OCH OCH3
3
2.3 氟虫腈
氟虫腈[5-氨基-1-(2,6-二氯-2，2，2-三氟-对-甲
2003 年 10 月
欧晓明，等：昆虫抗性靶标部位及其在杀虫剂创制中的作用
13
生相应作用，但对脊椎动物无任何影响[16]。
NO2 N
N
N nicotine
NN
Cl N
imidacloprid (Bayer)
CN N
NO
N
2
S
N
Cl
NN
Cl N
actamiprid (Nippon Soda)
N O
thiame thoxam (Novartis)
目前已经弄清了电鳗（Torpedo）乙酰胆碱酯酶 的晶体结构。该酶是一种球形结构，一边具有一深 峡谷，其底部是一活性部位口袋，包含一组称为催 化三分体（catalytic triad）的氨基酸直接参与乙酰胆 碱的水解[13]。凡是拟合于该位点并与催化三分体发 生作用的化合物均可作为乙酰胆碱酯酶的抑制剂。 从电鳗乙酰胆碱酯酶相应氨基酸残基的位置可知， 乙酰胆碱酯酶存在着 6 个抗性突变效应。该 6 个抗 性突变点均位于活性部位附近，这样它们就可阻止 抑制剂的进入而不影响乙酰胆碱的水解 [12]。
第2卷 第5期 2003 年 10 月
现代农药 Modern Agrochemicals
Vol.2 No.5 Oct. 2003
创制与生测
昆虫抗性靶标部位及其在杀虫剂创制中的作用
欧晓明 1, 2 黄明智 1 王晓光 1 樊德方 2
（1 湖南化工研究院国家南方农药创制中心湖南基地 长沙 410007；2 浙江大学农药环境毒理研究所 杭州 310029）
环戊二烯类杀虫剂狄氏剂的作用靶标是 GABA 受体。关于昆虫对狄氏剂抗性方面，已针对家蝇、 蚊子、蜚蠊等昆虫做过大量工作[2]。据统计，有关 昆虫抗药性研究中 60%以上是狄氏剂抗性，用狄氏 剂筛选果蝇得到了抗性品系 RDL，其对狄氏剂的抗 性高达 4 000 倍。狄氏剂抗性基因 RDL 已从果蝇克 隆出来，并可编码 GABA 门控氯离子通道亚单位。 昆虫对狄氏剂的抗性与第二跨膜域中 302 位 Ala→ Ser 的点突变有关，突变型和野生型受体可以异源 表达，并对阻遏狄氏剂和苦毒宁作用的氯通道表现 出高水平抗性，而同源突变导致其他昆虫种类对狄 氏剂表现出抗药性。虽然昆虫对狄氏剂的抗性达
2 新型杀虫剂开发实例
近些年来，有不少新农药品种投入市场抑或正 在商品化。虽然这些化合物具有新颖的作用机制或 者作用机制尚在研究中和未知的靶标部位抗性，但 它们均是从传统的昆虫活体筛选发现的先导物发展 起来的，而没有一个农药品种是经靶标部位筛选发 现的。
2.1 新烟碱类
新烟碱类杀虫剂是在 20 世纪 70 年代 Shell 公司 发现的硝基亚甲撑杂环类杀虫剂基础上发展起来 的，其与昆虫烟碱型乙酰胆碱受体上的激动剂位点 发生相互作用。虽然室内测定结果显示其杀虫活性 很高，选择性强，后来光不稳定的硝基亚甲撑基团 用光稳定的硝基亚胺取代获得了吡虫啉之后，这类 化合物才得以蓬勃发展[14]。吡虫啉于 1991 年投入 市场之后，很快就成为农民手中的主要杀虫剂之一。 近 10 年来烟碱在农业上极少使用，所以新烟碱靶标 部位是害虫防治的新颖靶标。目前正在开发或已开 发出来的新烟碱类杀虫剂中至少有 10 种新型新烟 碱类杀虫剂，其部分结构与烟碱十分类似。在昆虫 生理 pH 条件下烟碱的氨基氮上带正电荷，且对昆 虫和脊椎动物烟碱型受体均有效，而新烟碱类化合 物不带电荷，对昆虫受体表现出高度选择性，可能 是由于叔氨基氮带有部分正电荷，可与昆虫受体发
虽然杀虫剂类型一般是根据化学结构来划分， 但靶标部位和作用机理也常被作为杀虫剂类型的最 基本属性。由于靶标抗性是大多数昆虫对杀虫剂的 抗性的重要机理之一，也由于公众普遍认为靶标部 位离体筛选是杀虫剂创制的最佳途径，借此可对组 合化学法合成的微克级的成千上万个化合物进行筛 选，所以作用机理研究日益突现出其对新型杀虫剂 创制的重要意义。
苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑-3-腈]是罗纳普朗克
公司于 1993 年开发出来的一种新型广谱性苯基吡
唑类杀虫剂，其可用于农业、家禽牲畜和城市昆虫
的防治。氟虫腈的作用机理是抑制 GABA 门控氯离
子通道[18]。这与有机氯类杀虫剂（如狄氏剂关闭氯
离子通道）的作用机制相似，但不完全相同，但自
20 世纪 60 年代以来有机氯类杀虫剂的使用量逐步 下降，主要原因在于该类杀虫剂的持留性强，对环 境危害大。幸运的是，虽然狄氏剂抗性等位基因在 许多昆虫种群中占优势，但它们对氟虫腈也仅表现 出中等抗性水平，甚至是非常低。在氟虫腈防治害 虫的过程中，迄今尚未发现 RDL 抗性昆虫对氟虫腈 表现出交互抗性水平，在世界上 60 多个国家使用多 年之后氟虫腈的田间防治效果均未受到抗性的威 胁。
2.2 杀菌菌素（Spinosad）
杀菌菌素是美国 Dow AgroScience 于 1997 年开 发出来的一种新型广谱昆虫防治剂，是一种由土壤
放线菌 Saccharopolyspora spinosa 发酵产生的天然 混合物，其中 Spinosyn A 和 Spinosyn D 分别占 85% 和 15%。Spinosyn 变构地活化烟碱型乙酰胆碱受体， 延长受体对激动剂如烟碱和乙酰胆碱等的反应时 间，从而使昆虫神经系统处于兴奋状态。烟碱型受 体不论是受乙酰胆碱活化还是受 Spinosyns 活化， 均可被烟碱型拮抗剂金环蛇毒素（а-bungarotoxin） 所阻遏，其 I50 值为 2 nm。虽然 Spinosyns 对烟碱型 受体的影响就足以说明昆虫的中毒症状，但 Spinosyns 也可抵抗 GABA 反应而激活苦毒宁敏感 性氯电流[17]。Spinosyns 对配体门控离子通道的影响 与阿维菌素类似，说明这二类大环内酯类化合物可 能作用于昆虫的相同位点，阿维菌素是变构地激活
乙酰胆碱敏感度降低是昆虫对有机磷和氨基甲 酸酯类杀虫剂产生抗药性的重要原因之一。几种黑 腹果蝇田间抗性品系 Ace 基因的序列分析确证了四
个氨基酸残基发生了点突变，从而使之对有机磷和 氨基甲酸酯类杀虫剂的敏感度降低[12]。现已证实了 在家蝇体内二个氨基酸残基发生同源突变，而另二 个则发生点突变，使之在一个靶标部位内发生抗性 突变总数达到 6 个氨基酸残基，当一个氨基酸残基 发生突变时仅表现出中等抗性水平，但二个或二个 以上同时发生突变时则可产生高度抗性的乙酰胆碱 酯酶。
1.1 GABA 受体
ã-氨基丁酸（ã-amimobutyric acid ,GABA）是动 物体内一种主要的抑制性神经传递物质。在生物体 内 GABA 是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下脱 羧而形成的。在昆虫的 GABA 传递系统中与昆虫毒 理学关系最密切的是 GABA 受体。占领或破坏 GABA 受体之后神经冲动的正常传导受阻[1-3]。随着 对 GABA 受体研究的逐步深入，人们逐渐认识到 GABA 受体与乙酸胆碱酯酶和电压敏感钠通道一样 也是杀虫剂重要的作用靶标。
2.4 阿维菌素
阿维菌素是一种由土壤放线菌 Streptomyces avermectilis 产生的大环内酯类化合物。Abamectin （阿维也纳菌素 B1）作为一种杀虫杀螨剂于 1985 年投入市场，半合成衍生物伊维菌素（22,23-二羟 基阿维菌素 B1）作为杀蠕虫剂于 1981 年商品化。 最近上市的一种半合甲氨基阿维菌素苯甲酸对鳞翅 目昆虫有特效，以 8～16 g/hm2 的用量可以防治各 种作物上的鳞翅目害虫。虽然已有报导，一些昆虫 已对 abamectin 产生了抗药性，但尚无明确证据表 明是靶标部位抗性，且与甲氨基阿维菌素苯甲酸无 交互抗性[19]。阿维菌素变构地激活抑制性谷氨酸受 体，增强受体对谷氨酸的反应[20]。随着甲氨基阿维 菌素苯甲酸的成功开发，抑制性谷氨酸受体本质上 是大多数鳞翅目害虫的一种新靶标部位。
1 靶标部位抗性
昆虫对杀虫剂的抗性机理可分为行为回避、代 谢降解作用增强、前体农药代谢活化作用降低、表 皮穿透作用减弱和靶标部位敏感度降低等五大类。 本文重点讨论昆虫因靶标部位敏感度降低所引起的 抗药性及其与作用机理和新杀虫剂创制之间的关
系。靶标部位抗药性（target site-based insecticide resistance）对于新杀虫剂创制是至关重要的，目前 研究得较多且具有重要开发价值的靶标部位主要集 中在 GABA 受体、电压敏感性钠通道和乙酰胆碱酯 酶等 3 类靶标上，而与中肠纹缘膜受体部位结合的 降低是昆虫对 Bt 毒素最常见的抗性机制。
1.2 钠通道
电压敏感性钠通道是一种大型（7240 Kd）跨膜 蛋白，其由 2 000 余个氨基酸残基组成，排列于 4 个同源结构域内，每个结构域又分为六个亚区，它 们都是跨膜的 á 螺旋，且氨基酸顺序相似。这 24 个跨膜螺旋和交联环排列形成一个电压门控钠选择 性孔，其上至少具有 9 个不同的天然毒素、杀虫剂 和药物作用靶标部位，其中之一就是具有杀虫活性 的钠通道调节剂（包括 DDT、天然除虫菊素和拟除 虫菊酯）的作用靶标，而另一个部位可能是疏水性 钠通道阻遏剂包括二羟吡唑类和茚虫威及局部麻醉 剂的作用靶标。
昆虫对 DDT 和拟除虫菊酯的靶标部位抗性称 为击倒抗性（kdr），其抗性水平中等（<100），而超 击倒抗性（super-kdr）昆虫（家蝇、角蝇、小菜蛾 等）对Ⅰ型和Ⅱ型拟除虫菊酯的抗性均较高，分别 大于 100 和 1 000 倍。家蝇、德国蜚蠊、小菜蛾、 烟夜蛾、桃蚜、库蚊和马铃薯叶甲 Kdr 抗性与钠通 道同源结构域Ⅱ的第 6 个跨膜亚区（ⅡS6）中某特 定亮氨酸残基突变有关（烟夜蛾为 Leu→His，其他 昆虫中为 Leu→Phe）[1，6-8]。烟芽夜蛾 Kdr 抗性品 系与ⅠS6 在 421 位的缬氨酸 Val→Met 替换有关[10]， 每个同源结构域的 S6 构成钠通道孔，因此，二个 不同 S6 区的突变在通道孔内是紧密结合在一起， 并成了同一拟除虫菊酯结合部位的组成部分。家蝇 和角蝇 super-Kdr 与ⅡS6 的 Leu→Phe 突变以及胞内 ⅡS4-S5 环内 Met→Thr 替换有关。台湾地区小菜蛾 高抗性品系不仅在ⅡS6 内存在着 Leu→Phe 突变， 而且在ⅡS5 中还发生 Thr→Ile 突变，其中只有 11 个氨基酸远离 super-Kdr 突变，并具有类似的高抗 表现型[10]。最近，拟除虫菊酯对异源表达的钠通道 的影响研究表明，Kdr 和 Super-Kdr 突变大大地降 低了拟除虫菊酯与钠通道的亲合力和有效性[11]。
收稿日期：2002-11-25 基金项目：国际科技合作重点研究项目。 作者简介：欧晓明(1964- )，男，副研究员，浙江大学在读博士生，研究方向包括新农药创制、农药环境毒理学和农药剂型加工技术。
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现代农药
第2卷 第5期
1 000 倍以上，但其对其他环戊二烯类及氯通道阻遏 剂包括新型杀虫剂锐劲特的抗性却相当低。例如， 德国蜚蠊 Cld-R 品系对狄氏剂和锐劲特的抗性分别 为 17 000 和 7.7 倍[4]，果蝇 Ser-302 品系对狄氏剂、 硫丹、林丹和锐劲特的抗性分别为 5 100、9、5 和 73 倍[5]。
摘 要 本文从昆虫抗药性机理出发，重点评述了三种具有潜在开发价值的杀虫剂靶标部位 （GABA 受体，电压敏感性钠通道和乙酰胆碱酯酶），介绍了几种具有新颖作用机制的、无交互 抗性的新农药品种，最后讨论了新杀虫剂创制的新途径及其意义。
关键词 昆虫靶标抗性 杀虫剂创制 作用靶标部位
20 世纪 70 年代以来，一方面，人们对有机磷、 氨基甲酸酯和有机氯类杀虫剂的环境影响日益关心 和忧虑，另一方面害虫对有机磷、氨基甲酸酯、有 机氯及拟除虫菊酯类杀虫剂的抗药性日趋严重，从 而促使世界各农药公司纷纷寻找和开发新颖的杀虫 剂类型。由于研究和开发出一个能同时满足高效、 低毒、低残留和低成本等要求的新农药极其困难， 所以，30 多年来尽管发现了许多具有优异活性的先 导物，但迄今商品化的品种还不多。与此同时，芽 孢杆菌杀虫剂 Bt 毒素在有机农业、害虫综合治理系 统和森林害虫防治中已有 50 年的历史，现已通过遗 传工程技术将其毒素基因导入作物体内。目前在美 国转 Bt 基因作物的种植面积达 3 000 万公顷以上。
抑制性谷氨酰胺受体，增强激动剂反应，而
Spinosyns 对烟碱型受体也具有类似效应。此外二者
均对 GABA 受体具有调控作用。
R spinosyn
Me2 N
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Fra Baidu bibliotek
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2.3 氟虫腈
氟虫腈[5-氨基-1-(2,6-二氯-2，2，2-三氟-对-甲
2003 年 10 月
欧晓明，等：昆虫抗性靶标部位及其在杀虫剂创制中的作用
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生相应作用，但对脊椎动物无任何影响[16]。
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目前已经弄清了电鳗（Torpedo）乙酰胆碱酯酶 的晶体结构。该酶是一种球形结构，一边具有一深 峡谷，其底部是一活性部位口袋，包含一组称为催 化三分体（catalytic triad）的氨基酸直接参与乙酰胆 碱的水解[13]。凡是拟合于该位点并与催化三分体发 生作用的化合物均可作为乙酰胆碱酯酶的抑制剂。 从电鳗乙酰胆碱酯酶相应氨基酸残基的位置可知， 乙酰胆碱酯酶存在着 6 个抗性突变效应。该 6 个抗 性突变点均位于活性部位附近，这样它们就可阻止 抑制剂的进入而不影响乙酰胆碱的水解 [12]。
第2卷 第5期 2003 年 10 月
现代农药 Modern Agrochemicals
Vol.2 No.5 Oct. 2003
创制与生测
昆虫抗性靶标部位及其在杀虫剂创制中的作用
欧晓明 1, 2 黄明智 1 王晓光 1 樊德方 2
（1 湖南化工研究院国家南方农药创制中心湖南基地 长沙 410007；2 浙江大学农药环境毒理研究所 杭州 310029）
环戊二烯类杀虫剂狄氏剂的作用靶标是 GABA 受体。关于昆虫对狄氏剂抗性方面，已针对家蝇、 蚊子、蜚蠊等昆虫做过大量工作[2]。据统计，有关 昆虫抗药性研究中 60%以上是狄氏剂抗性，用狄氏 剂筛选果蝇得到了抗性品系 RDL，其对狄氏剂的抗 性高达 4 000 倍。狄氏剂抗性基因 RDL 已从果蝇克 隆出来，并可编码 GABA 门控氯离子通道亚单位。 昆虫对狄氏剂的抗性与第二跨膜域中 302 位 Ala→ Ser 的点突变有关，突变型和野生型受体可以异源 表达，并对阻遏狄氏剂和苦毒宁作用的氯通道表现 出高水平抗性，而同源突变导致其他昆虫种类对狄 氏剂表现出抗药性。虽然昆虫对狄氏剂的抗性达
2 新型杀虫剂开发实例
近些年来，有不少新农药品种投入市场抑或正 在商品化。虽然这些化合物具有新颖的作用机制或 者作用机制尚在研究中和未知的靶标部位抗性，但 它们均是从传统的昆虫活体筛选发现的先导物发展 起来的，而没有一个农药品种是经靶标部位筛选发 现的。
2.1 新烟碱类
新烟碱类杀虫剂是在 20 世纪 70 年代 Shell 公司 发现的硝基亚甲撑杂环类杀虫剂基础上发展起来 的，其与昆虫烟碱型乙酰胆碱受体上的激动剂位点 发生相互作用。虽然室内测定结果显示其杀虫活性 很高，选择性强，后来光不稳定的硝基亚甲撑基团 用光稳定的硝基亚胺取代获得了吡虫啉之后，这类 化合物才得以蓬勃发展[14]。吡虫啉于 1991 年投入 市场之后，很快就成为农民手中的主要杀虫剂之一。 近 10 年来烟碱在农业上极少使用，所以新烟碱靶标 部位是害虫防治的新颖靶标。目前正在开发或已开 发出来的新烟碱类杀虫剂中至少有 10 种新型新烟 碱类杀虫剂，其部分结构与烟碱十分类似。在昆虫 生理 pH 条件下烟碱的氨基氮上带正电荷，且对昆 虫和脊椎动物烟碱型受体均有效，而新烟碱类化合 物不带电荷，对昆虫受体表现出高度选择性，可能 是由于叔氨基氮带有部分正电荷，可与昆虫受体发
虽然杀虫剂类型一般是根据化学结构来划分， 但靶标部位和作用机理也常被作为杀虫剂类型的最 基本属性。由于靶标抗性是大多数昆虫对杀虫剂的 抗性的重要机理之一，也由于公众普遍认为靶标部 位离体筛选是杀虫剂创制的最佳途径，借此可对组 合化学法合成的微克级的成千上万个化合物进行筛 选，所以作用机理研究日益突现出其对新型杀虫剂 创制的重要意义。
苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑-3-腈]是罗纳普朗克
公司于 1993 年开发出来的一种新型广谱性苯基吡
唑类杀虫剂，其可用于农业、家禽牲畜和城市昆虫
的防治。氟虫腈的作用机理是抑制 GABA 门控氯离
子通道[18]。这与有机氯类杀虫剂（如狄氏剂关闭氯
离子通道）的作用机制相似，但不完全相同，但自
20 世纪 60 年代以来有机氯类杀虫剂的使用量逐步 下降，主要原因在于该类杀虫剂的持留性强，对环 境危害大。幸运的是，虽然狄氏剂抗性等位基因在 许多昆虫种群中占优势，但它们对氟虫腈也仅表现 出中等抗性水平，甚至是非常低。在氟虫腈防治害 虫的过程中，迄今尚未发现 RDL 抗性昆虫对氟虫腈 表现出交互抗性水平，在世界上 60 多个国家使用多 年之后氟虫腈的田间防治效果均未受到抗性的威 胁。
2.2 杀菌菌素（Spinosad）
杀菌菌素是美国 Dow AgroScience 于 1997 年开 发出来的一种新型广谱昆虫防治剂，是一种由土壤
放线菌 Saccharopolyspora spinosa 发酵产生的天然 混合物，其中 Spinosyn A 和 Spinosyn D 分别占 85% 和 15%。Spinosyn 变构地活化烟碱型乙酰胆碱受体， 延长受体对激动剂如烟碱和乙酰胆碱等的反应时 间，从而使昆虫神经系统处于兴奋状态。烟碱型受 体不论是受乙酰胆碱活化还是受 Spinosyns 活化， 均可被烟碱型拮抗剂金环蛇毒素（а-bungarotoxin） 所阻遏，其 I50 值为 2 nm。虽然 Spinosyns 对烟碱型 受体的影响就足以说明昆虫的中毒症状，但 Spinosyns 也可抵抗 GABA 反应而激活苦毒宁敏感 性氯电流[17]。Spinosyns 对配体门控离子通道的影响 与阿维菌素类似，说明这二类大环内酯类化合物可 能作用于昆虫的相同位点，阿维菌素是变构地激活