ICH免疫毒性评价指导原则介绍
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６４・ ３
中国药事 ２ ０ 第 ２ ０ ６年 ０卷第 １ ０期
・
国外药事 ・
Ｉ Ｈ 免 疫 毒性 评 价 指 导 原 则 介绍 Ｃ
霍 艳 ，李 波 （ 国 生 中 药品 物制品 定所 国 物安 价监 检 家药 全评 测中 北京 １ １６ 心， Ｏ ７ Ｏ ）
如下 。
在标 准毒 性研 究 中 ，最 大耐 受量 或接 近最大 耐
受量 的剂 量会 导致 免疫 系统 应激 性变 化 （ 如 ，通 例 过放 大 的药效 学 作 用 ） 。因 此要 注 意 区别 应激 引 起 的变 化 与真正 的直接免 疫毒 性 。 免疫 毒性 评价 与其 它毒 性评 价 同样适 用 于如下 原则 ：指 标变 化 的统计 学 和生物 学 意义 ；效应 的严 重程 度 ；量效 关 系 ；在 预期 临床 剂量 之上 的安 全 系 数 ；给药 周期 ；影 响到 的物种 和终 点 的数量 ；可 能 继发 于其 他 因素 的改 变 （ 如 ：应 激 ） 例 ；可 能 的细 胞水 平 的作 用靶 点或 作用 机制 ；引起上 述毒性 的剂 量 与产 生其 它毒 性 的剂量 关 系 ；作 用 的可逆性 。
加 免疫 毒性 研 究 。关 于受 试物 对 免疫 系统影 响 能力
对 所 有 人 用 新 药 都 应 该 评 价 其 免 疫 毒性 的潜
能 。根 据 情 况 ， 研 究 方 法 包 括 标 准 毒 性 研 究
的非 临床药 理学 研究 的结果 可 以按 照其重要 性 用来
决 定是 否需要 进 行 附加免 疫毒 性 研究 。（ ）拟定 患 ２
Ｗｏ ）选 择 免 疫 毒 性 试 验 方 法 的指 南 。该 指 导 原 Ｅ 则 中所指 的免疫 毒性 ，为不期 望 的免疫抑 制或 者增 强 。不包括 药物 诱发 的超 敏反应 和 自身免 疫 。
指导原 则 的范 围包括 ：（ ）小 分子药 物 ，不适 １
用于 Ｉ Ｈ Ｓ Ｃ ６所覆 盖 的生物 技术 药 物产 品 以及 其它
２ 免疫 毒性评 价 的一般 原则
除了 Ｓ Ｓ信 息 ，在 决 定 是 否 进 行 附 加 免 疫 毒 Ｔ 性研 究 时需要 考 虑 的 因素包 括 ： （ ） 药理 学 特性 。 １
如果 某个 受 试物 的药理 学特性 表 明其具 有影 响免 疫
功 能 的作 用 （ 如 ，抗 炎 药 ） 例 ，则 需 要 考 虑 进 行 附
者 群 。如果 药 物拟 定 的大部 分 的 目标 患者 群在 疾病
（ ＴＳ Ｓ ）和 附加免 疫 毒 性 研 究 。所 有 新 药 都 要进 行
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中国药 事 ２ ０ ０ ６年第 ２ ０卷 第 １ ０期 状态 或者 目前 治疗状 态 下是免 疫 缺陷 的 ，就需 要 附 加免 疫毒性 研 究 。（ ）结 构相 似性 。与 已知具 有免 ３ 疫 抑制作 用 的化合 物具 有相似 结构 的化合 物也 需要 考虑 进行 附 加免 疫 毒 性 研 究 。 （ ） 药 物 的体 内过 ４ 程 。如果 已知 化合 物 和／ 其 代谢 物 会 以高 浓 度 在 或 免疫 系统 细胞 中滞 留 ，也 要 考 虑 附 加 免 疫 毒 性 试
少 症 ／ 巴细胞 增 多 症 。推 荐 采 用 总 白细胞 计数 和 淋 白细胞 绝对 分类 计数 来评 价免 疫 毒性 。（ ）免 疫 系 ２
大 阪会 议 组 织 了 专 家工 作 组 制 订 指 导 原 则 草
案 ，该草案 （ＣＨ Ｓ ，人 用 药 物 免 疫 毒 性 研 究 ） Ｉ ８ 于 ２０ ０ ４年 １ １月 获 Ｉ Ｈ 指 导 委 员 会 批 准 ，进 入 Ｃ
赖 性抗 体反应 （ ＡＲ） ＴＤ 。在进 行 ＴＤ ＡＲ 试验 的时
候 ，有 诸 多 因 素 会 影 响 试 验 结 果 （ 体 请 见 具 Ｉ ＨＳ Ｃ ８原 文 ） 。可 以采 用 Ｅ ＩＡ 或 者 其 它 免 疫 分 ＬＳ 析方法 测定 抗 体 。 该方 法 优 于 Ｔ ＤＡＲ 的一 个 优 点 在于研 究过 程 中可 以收集 一系列 的样 本 。 另外 ，白细 胞群 的免疫 表 型分 析是一 种非 功能 性试验 ，可 以用 来确认 受 影响 的特殊 的细 胞群 和作 为有用 的临床生 物标 志 。通常采 用 流式细 胞分 析或 免疫组 化法 进行 研究 ，可 以很方 便地 与标准 反 复给 药毒性 研究 结合 并且 可 以在给药 阶段 和非 给药 阶段 （ 恢复 期 ）进行测 定 。 如果 免疫细 胞表 型分 析显示 细胞 数量 改变 ，或 者 ，Ｓ ＴＳ研 究 显示 病 毒 感 染 几 率 增 加 或 者 其 它 原 因，可 以进行 自然 杀 伤 （ ＮＫ） 细胞 活 性 分 析 。通 常 ，所 有 的 Ｎ 细 胞分析 都是 离体 试验 ，并且 大多 Ｋ 数采用 放 射 性 标 记 进 行 试 验 。但 如 果 经 过 充 分 验
介绍。
２ １ 标 准 毒性 研究 ． 首 先需 要 根 据 Ｓ ＴＳ研 究 的数 据 ，进 行 免 疫 毒 性 的 筛 选 。Ｓ ＴＳ中 与 免 疫 毒 性 相 关 的 数 据 包 括 ：
（ ） 血液 学 改 变 。例 如 ， 白细 胞减 少 症 ／ １ 白细胞 增 多症 、粒细 胞 减 少 症／ 细胞 增 多 症 、淋 巴 细胞 减 粒
则 不必进 行进 一步 的动物 试验 。 ４ 免疫 毒性试 验 与临床 研究有 关 的实施 时机
如果 按照 重要性 权衡 后表 明需要 进行 附加 免疫 毒性 研究 ，该 研究应 该 在药物 暴露 给大量 患者群 之 前完 成 ，通常 是 Ｉ 期 临 床 。适 当的 时候 ，可 以将 Ｉ Ｉ 监测 免疫 毒性 指标 与临床 研究 相结合 。附加免疫 毒 性 试验 实施 的时 间 由受试 物作 用 的性 质 和临床 试验 （ 当附加 免疫毒 性 试 验 出 现 阳性 结 果 时 ，需 要进 行 临 床试验 ） 的类型 决定 。如果 靶 向患者群 是免疫 缺 陷人群 ，免疫 毒性 试验 可 以在 药物 开发 的更早期 的
生物制 品 。（ ） 所有 的人 用新药 。（ ）人 用药 物 以 ２ ３
及计 划更改 适应 症 的 已经 上市 的药 物或者 目前 的产 品标 签有所 改变 、且 该改 变会导 致未 知 的或相 关 的 毒性 反应 。（ ）临床 试 验 阶段 或 随后 的 申请 生产 阶 ４ 段 观察 到免 疫 毒性 的临床 症状 的药 物 。
３ ２ 试验设 计 ．
验 。 （）临床 试验 或应用 中发 现 的迹象 。使用 药物 ５
的患者如 果发 现免 疫毒性 的迹 象 ，需要 进行 非 临床 免疫 毒性 试验 。
３ 附加 免疫毒 性研 究 的选择 和设 计 ３ １ 试验 的选 择 ．
为评价 药物 诱导 的免疫 毒性 ，通 常可接 受 的试 验设 计 ，是 在 啮齿类 进行 的 ２ ８天连续 给药 的研究 。 也可 以采用 非 啮齿类 进行免 疫 毒性研究 。附加免疫 毒性 试验 中采用 的物 种 、剂 量 、时间 和给药 途径应 该尽 可能 与发 现不 良免疫作 用 的非 临床毒性 研究一 致 。通 常在此研 究 中应采用 两 种性别 的动物 ，不包
必须 对所 有 的数 据进 行评 价 ，以便有 充分 的数 据对 免疫 毒性 风 险进 行合 理地 评价 。附加研 究可 能 表 明 ，未 检测 到免疫 毒性 的风 险 ，则没有 必要进 行 进一 步 的试验 。附加 研究 可能 表 明了免疫 毒性 的风 险但 不 能提供充 分 的数据 进行 合理 的风 险一利益 分 析 。此 时 ， 一步 的研 究 可 能 有助 于 提 供 足够 的信 进 息 进行 风险 一利益 分析 。如果 整体 的风 险一利益 分 析表 明免疫毒 性 的 风 险是 可 以接受 的和／ 可 以在 或 风 险管理 计划 中进 行 阐述 （ Ｉ ＨＥ Ｅ Ｇ ｉｅｉｅ ， 见 Ｃ ２ ｕｄ ｌ ） ｎ
・６ ５ ・ ３ 的） 影响 。例如 ，抑 制某些 肿瘤 细胞增 生 的化合 物 似乎 可 以提 高宿 主抵抗 力 。推荐 采用体 外 试验检 测
对微 生物 的直接 影 响。 另外 ，也可 以采用 体 内或体 外 的方 法检 测吞 噬
细胞 或 中性 Байду номын сангаас细 胞功 能 ，但 还没 有建立 很好 的测定 细胞 介导免 疫 的方法 。
２０ ０ ３年 １ １月 ，人 用药 物 注册 技 术要 求 国际 协 调会 （Ｃ Ｉ Ｈ）第 六届 会议 在 日本大 阪举 行 。将 免 疫 毒性 试 验 （ｍｍｕ ｏｏ ｉｔ ｅｔ ｇ 作 为 讨 论 议 Ｉ ｎ ｔｘｃ ｙ Ｔ ｓｉ ） ｉ ｎ 题 。新 的免疫 毒性 指导 原 则拟 解 决 如下 问题 ： （ ） １ 按 照 常规 的原 则和关 注 的 因素确定 免疫 功 能试验 的 必要 性 。（） 提供 关注 因素 的 内容 。（ ）适 当 的免 ２ ３ 疫功 能试验 的实施 。（ ）免疫 毒性 试验 与 临床研 究 ４ 有 关 的实施 时机 。因为 缺少 足够 的动物 模 型和必 要 性 ，会 议决定 在该 指导 原则 中不 包括 超敏 反应和 免 疫 原性 的 内容 。 初 步 的免疫 毒性 评价 。是 否进 行附加 免疫毒 性研 究 按 照关 注 因素 的重要 性决 定 。详 细的流 程见下 面 的
决定。
种性 别 。高 剂 量 应 该 高 于 ＮＯＡＥ Ｌ水 平 ，但 应 该 低 于引起应 激 的剂量 水平 。为 得到量 效关 系和无 免 疫毒 性反应 剂量 ，推 荐采用 多 剂量方 案 。 ３ ３ 附加免疫 毒性 研 究 的评 价 和进 一 步研 究 的必 ．
要性
首 先推荐 进行 免疫 功 能研究 ，例 如 ，Ｔ 细胞 依
括非 人 哺乳 动物 。有 时也 可 以在其它 物种 中采用 一
如果 确定 了一 种关 注 因素 ，按照 重要性 的原 则 衡量 后 ，确定 需要 进行 附加 免疫 毒性 研究 以证 明化
合 物 的免疫毒 性潜 能 。则有许 多 试验 可供采 用 。如
果 标准 毒性 试验数 据表 明有 免疫 抑制 作用 ，附加 试 验 的种 类要 根据 免疫 变化 的性质 和化 合物 的类别 来
统器 官重量 和 组织 学改 变 。例如 ，胸腺 、脾 、淋 巴
结和／ 或骨 髓 的变 化 。 （ ）血 清 球 蛋 白的变 化 。例 ３ 如 ，对肝 或 肾的影 响 ，可能 会导致 血清 免疫 球蛋 白 的变 化 。（ ） 感染 几率 的增 加 。（ ）肿 瘤发 生 的增 ４ ５ 加 。在缺 少合 理原 因 的情况 （ 如遗 传毒性 、激 素 例 影 响或肝代 谢 酶诱 导 ）下 ，肿瘤 可 以看作是 免疫 抑
２ ２ 其 它 因素 ．
１ Ｉ ８指 导原 则 的 目的 和范 围 ＣＨ Ｓ 评价人 用药 物对免 疫 系统 的潜 在不 良反应 ，应
该 纳入 标准 的药 物开发 过 程 。该 指导 原则 旨在 提供 （ ）推 荐评价 具有 潜在 免疫 毒性 化合 物 的非临 床试 １
验方法 （） 按 照重要 性 （ ｉｈ 一 ０ —Ｅ ｉｅ ｃ ， ２ Ｗｅ ｔ ｆ ｖｄ ｎ ｅ ｇ
制 的迹象 。
Ｉ Ｈ 程序 的第 ２阶 段 。在 第 ３阶 段 中 ，收 集 了 来 Ｃ
自于 Ｉ Ｈ 程序 内外 的行 业 和 管 理 者 的 建议 ，成 为 Ｃ 了最 终 的、统一 的提 案 ，于 ２ ０ ０ ５年 ９月 发 布 ，进 入 由 Ｉ Ｈ 各 国实 施 的第 ４阶 段 。现 将 其 内容 简 介 Ｃ
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中国药事 ２ ０ 第 ２ ０ ６年 ０卷第 １ ０期
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国外药事 ・
Ｉ Ｈ 免 疫 毒性 评 价 指 导 原 则 介绍 Ｃ
霍 艳 ，李 波 （ 国 生 中 药品 物制品 定所 国 物安 价监 检 家药 全评 测中 北京 １ １６ 心， Ｏ ７ Ｏ ）
如下 。
在标 准毒 性研 究 中 ，最 大耐 受量 或接 近最大 耐
受量 的剂 量会 导致 免疫 系统 应激 性变 化 （ 如 ，通 例 过放 大 的药效 学 作 用 ） 。因 此要 注 意 区别 应激 引 起 的变 化 与真正 的直接免 疫毒 性 。 免疫 毒性 评价 与其 它毒 性评 价 同样适 用 于如下 原则 ：指 标变 化 的统计 学 和生物 学 意义 ；效应 的严 重程 度 ；量效 关 系 ；在 预期 临床 剂量 之上 的安 全 系 数 ；给药 周期 ；影 响到 的物种 和终 点 的数量 ；可 能 继发 于其 他 因素 的改 变 （ 如 ：应 激 ） 例 ；可 能 的细 胞水 平 的作 用靶 点或 作用 机制 ；引起上 述毒性 的剂 量 与产 生其 它毒 性 的剂量 关 系 ；作 用 的可逆性 。
加 免疫 毒性 研 究 。关 于受 试物 对 免疫 系统影 响 能力
对 所 有 人 用 新 药 都 应 该 评 价 其 免 疫 毒性 的潜
能 。根 据 情 况 ， 研 究 方 法 包 括 标 准 毒 性 研 究
的非 临床药 理学 研究 的结果 可 以按 照其重要 性 用来
决 定是 否需要 进 行 附加免 疫毒 性 研究 。（ ）拟定 患 ２
Ｗｏ ）选 择 免 疫 毒 性 试 验 方 法 的指 南 。该 指 导 原 Ｅ 则 中所指 的免疫 毒性 ，为不期 望 的免疫抑 制或 者增 强 。不包括 药物 诱发 的超 敏反应 和 自身免 疫 。
指导原 则 的范 围包括 ：（ ）小 分子药 物 ，不适 １
用于 Ｉ Ｈ Ｓ Ｃ ６所覆 盖 的生物 技术 药 物产 品 以及 其它
２ 免疫 毒性评 价 的一般 原则
除了 Ｓ Ｓ信 息 ，在 决 定 是 否 进 行 附 加 免 疫 毒 Ｔ 性研 究 时需要 考 虑 的 因素包 括 ： （ ） 药理 学 特性 。 １
如果 某个 受 试物 的药理 学特性 表 明其具 有影 响免 疫
功 能 的作 用 （ 如 ，抗 炎 药 ） 例 ，则 需 要 考 虑 进 行 附
者 群 。如果 药 物拟 定 的大部 分 的 目标 患者 群在 疾病
（ ＴＳ Ｓ ）和 附加免 疫 毒 性 研 究 。所 有 新 药 都 要进 行
维普资讯 http://www.cqvip.com
中国药 事 ２ ０ ０ ６年第 ２ ０卷 第 １ ０期 状态 或者 目前 治疗状 态 下是免 疫 缺陷 的 ，就需 要 附 加免 疫毒性 研 究 。（ ）结 构相 似性 。与 已知具 有免 ３ 疫 抑制作 用 的化合 物具 有相似 结构 的化合 物也 需要 考虑 进行 附 加免 疫 毒 性 研 究 。 （ ） 药 物 的体 内过 ４ 程 。如果 已知 化合 物 和／ 其 代谢 物 会 以高 浓 度 在 或 免疫 系统 细胞 中滞 留 ，也 要 考 虑 附 加 免 疫 毒 性 试
少 症 ／ 巴细胞 增 多 症 。推 荐 采 用 总 白细胞 计数 和 淋 白细胞 绝对 分类 计数 来评 价免 疫 毒性 。（ ）免 疫 系 ２
大 阪会 议 组 织 了 专 家工 作 组 制 订 指 导 原 则 草
案 ，该草案 （ＣＨ Ｓ ，人 用 药 物 免 疫 毒 性 研 究 ） Ｉ ８ 于 ２０ ０ ４年 １ １月 获 Ｉ Ｈ 指 导 委 员 会 批 准 ，进 入 Ｃ
赖 性抗 体反应 （ ＡＲ） ＴＤ 。在进 行 ＴＤ ＡＲ 试验 的时
候 ，有 诸 多 因 素 会 影 响 试 验 结 果 （ 体 请 见 具 Ｉ ＨＳ Ｃ ８原 文 ） 。可 以采 用 Ｅ ＩＡ 或 者 其 它 免 疫 分 ＬＳ 析方法 测定 抗 体 。 该方 法 优 于 Ｔ ＤＡＲ 的一 个 优 点 在于研 究过 程 中可 以收集 一系列 的样 本 。 另外 ，白细 胞群 的免疫 表 型分 析是一 种非 功能 性试验 ，可 以用 来确认 受 影响 的特殊 的细 胞群 和作 为有用 的临床生 物标 志 。通常采 用 流式细 胞分 析或 免疫组 化法 进行 研究 ，可 以很方 便地 与标准 反 复给 药毒性 研究 结合 并且 可 以在给药 阶段 和非 给药 阶段 （ 恢复 期 ）进行测 定 。 如果 免疫细 胞表 型分 析显示 细胞 数量 改变 ，或 者 ，Ｓ ＴＳ研 究 显示 病 毒 感 染 几 率 增 加 或 者 其 它 原 因，可 以进行 自然 杀 伤 （ ＮＫ） 细胞 活 性 分 析 。通 常 ，所 有 的 Ｎ 细 胞分析 都是 离体 试验 ，并且 大多 Ｋ 数采用 放 射 性 标 记 进 行 试 验 。但 如 果 经 过 充 分 验
介绍。
２ １ 标 准 毒性 研究 ． 首 先需 要 根 据 Ｓ ＴＳ研 究 的数 据 ，进 行 免 疫 毒 性 的 筛 选 。Ｓ ＴＳ中 与 免 疫 毒 性 相 关 的 数 据 包 括 ：
（ ） 血液 学 改 变 。例 如 ， 白细 胞减 少 症 ／ １ 白细胞 增 多症 、粒细 胞 减 少 症／ 细胞 增 多 症 、淋 巴 细胞 减 粒
则 不必进 行进 一步 的动物 试验 。 ４ 免疫 毒性试 验 与临床 研究有 关 的实施 时机
如果 按照 重要性 权衡 后表 明需要 进行 附加 免疫 毒性 研究 ，该 研究应 该 在药物 暴露 给大量 患者群 之 前完 成 ，通常 是 Ｉ 期 临 床 。适 当的 时候 ，可 以将 Ｉ Ｉ 监测 免疫 毒性 指标 与临床 研究 相结合 。附加免疫 毒 性 试验 实施 的时 间 由受试 物作 用 的性 质 和临床 试验 （ 当附加 免疫毒 性 试 验 出 现 阳性 结 果 时 ，需 要进 行 临 床试验 ） 的类型 决定 。如果 靶 向患者群 是免疫 缺 陷人群 ，免疫 毒性 试验 可 以在 药物 开发 的更早期 的
生物制 品 。（ ） 所有 的人 用新药 。（ ）人 用药 物 以 ２ ３
及计 划更改 适应 症 的 已经 上市 的药 物或者 目前 的产 品标 签有所 改变 、且 该改 变会导 致未 知 的或相 关 的 毒性 反应 。（ ）临床 试 验 阶段 或 随后 的 申请 生产 阶 ４ 段 观察 到免 疫 毒性 的临床 症状 的药 物 。
３ ２ 试验设 计 ．
验 。 （）临床 试验 或应用 中发 现 的迹象 。使用 药物 ５
的患者如 果发 现免 疫毒性 的迹 象 ，需要 进行 非 临床 免疫 毒性 试验 。
３ 附加 免疫毒 性研 究 的选择 和设 计 ３ １ 试验 的选 择 ．
为评价 药物 诱导 的免疫 毒性 ，通 常可接 受 的试 验设 计 ，是 在 啮齿类 进行 的 ２ ８天连续 给药 的研究 。 也可 以采用 非 啮齿类 进行免 疫 毒性研究 。附加免疫 毒性 试验 中采用 的物 种 、剂 量 、时间 和给药 途径应 该尽 可能 与发 现不 良免疫作 用 的非 临床毒性 研究一 致 。通 常在此研 究 中应采用 两 种性别 的动物 ，不包
必须 对所 有 的数 据进 行评 价 ，以便有 充分 的数 据对 免疫 毒性 风 险进 行合 理地 评价 。附加研 究可 能 表 明 ，未 检测 到免疫 毒性 的风 险 ，则没有 必要进 行 进一 步 的试验 。附加 研究 可能 表 明了免疫 毒性 的风 险但 不 能提供充 分 的数据 进行 合理 的风 险一利益 分 析 。此 时 ， 一步 的研 究 可 能 有助 于 提 供 足够 的信 进 息 进行 风险 一利益 分析 。如果 整体 的风 险一利益 分 析表 明免疫毒 性 的 风 险是 可 以接受 的和／ 可 以在 或 风 险管理 计划 中进 行 阐述 （ Ｉ ＨＥ Ｅ Ｇ ｉｅｉｅ ， 见 Ｃ ２ ｕｄ ｌ ） ｎ
・６ ５ ・ ３ 的） 影响 。例如 ，抑 制某些 肿瘤 细胞增 生 的化合 物 似乎 可 以提 高宿 主抵抗 力 。推荐 采用体 外 试验检 测
对微 生物 的直接 影 响。 另外 ，也可 以采用 体 内或体 外 的方 法检 测吞 噬
细胞 或 中性 Байду номын сангаас细 胞功 能 ，但 还没 有建立 很好 的测定 细胞 介导免 疫 的方法 。
２０ ０ ３年 １ １月 ，人 用药 物 注册 技 术要 求 国际 协 调会 （Ｃ Ｉ Ｈ）第 六届 会议 在 日本大 阪举 行 。将 免 疫 毒性 试 验 （ｍｍｕ ｏｏ ｉｔ ｅｔ ｇ 作 为 讨 论 议 Ｉ ｎ ｔｘｃ ｙ Ｔ ｓｉ ） ｉ ｎ 题 。新 的免疫 毒性 指导 原 则拟 解 决 如下 问题 ： （ ） １ 按 照 常规 的原 则和关 注 的 因素确定 免疫 功 能试验 的 必要 性 。（） 提供 关注 因素 的 内容 。（ ）适 当 的免 ２ ３ 疫功 能试验 的实施 。（ ）免疫 毒性 试验 与 临床研 究 ４ 有 关 的实施 时机 。因为 缺少 足够 的动物 模 型和必 要 性 ，会 议决定 在该 指导 原则 中不 包括 超敏 反应和 免 疫 原性 的 内容 。 初 步 的免疫 毒性 评价 。是 否进 行附加 免疫毒 性研 究 按 照关 注 因素 的重要 性决 定 。详 细的流 程见下 面 的
决定。
种性 别 。高 剂 量 应 该 高 于 ＮＯＡＥ Ｌ水 平 ，但 应 该 低 于引起应 激 的剂量 水平 。为 得到量 效关 系和无 免 疫毒 性反应 剂量 ，推 荐采用 多 剂量方 案 。 ３ ３ 附加免疫 毒性 研 究 的评 价 和进 一 步研 究 的必 ．
要性
首 先推荐 进行 免疫 功 能研究 ，例 如 ，Ｔ 细胞 依
括非 人 哺乳 动物 。有 时也 可 以在其它 物种 中采用 一
如果 确定 了一 种关 注 因素 ，按照 重要性 的原 则 衡量 后 ，确定 需要 进行 附加 免疫 毒性 研究 以证 明化
合 物 的免疫毒 性潜 能 。则有许 多 试验 可供采 用 。如
果 标准 毒性 试验数 据表 明有 免疫 抑制 作用 ，附加 试 验 的种 类要 根据 免疫 变化 的性质 和化 合物 的类别 来
统器 官重量 和 组织 学改 变 。例如 ，胸腺 、脾 、淋 巴
结和／ 或骨 髓 的变 化 。 （ ）血 清 球 蛋 白的变 化 。例 ３ 如 ，对肝 或 肾的影 响 ，可能 会导致 血清 免疫 球蛋 白 的变 化 。（ ） 感染 几率 的增 加 。（ ）肿 瘤发 生 的增 ４ ５ 加 。在缺 少合 理原 因 的情况 （ 如遗 传毒性 、激 素 例 影 响或肝代 谢 酶诱 导 ）下 ，肿瘤 可 以看作是 免疫 抑
２ ２ 其 它 因素 ．
１ Ｉ ８指 导原 则 的 目的 和范 围 ＣＨ Ｓ 评价人 用药 物对免 疫 系统 的潜 在不 良反应 ，应
该 纳入 标准 的药 物开发 过 程 。该 指导 原则 旨在 提供 （ ）推 荐评价 具有 潜在 免疫 毒性 化合 物 的非临 床试 １
验方法 （） 按 照重要 性 （ ｉｈ 一 ０ —Ｅ ｉｅ ｃ ， ２ Ｗｅ ｔ ｆ ｖｄ ｎ ｅ ｇ
制 的迹象 。
Ｉ Ｈ 程序 的第 ２阶 段 。在 第 ３阶 段 中 ，收 集 了 来 Ｃ
自于 Ｉ Ｈ 程序 内外 的行 业 和 管 理 者 的 建议 ，成 为 Ｃ 了最 终 的、统一 的提 案 ，于 ２ ０ ０ ５年 ９月 发 布 ，进 入 由 Ｉ Ｈ 各 国实 施 的第 ４阶 段 。现 将 其 内容 简 介 Ｃ