毒性试验

简介
给实验动物进行不同途径、不同期限的染毒、检测各种毒性终点的实验。其目的是确定无害作用水平、毒性类型、靶器官、剂量-反应关系，为安全性评价或危险性评价提供重要的资料。
毒性试验分急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验，也包括特殊毒性试验，如致畸、致癌试验、免疫毒性、遗传毒性及神经毒性试验。是制订食品、水、空气中化学物质卫生标准所必须的。常选用不同种系的实验动物(大鼠、家兔、狗、猴等)，采用经口、涂布皮肤或吸入等途径染毒，定期检测各项指标，获得可靠的毒性资料。其指导原则中规定了标准毒性试验方法，包括设计方案、染毒途径、剂量分组、动物品种、数量、观察内容和染毒期限等要求。它可推动毒性试验方法的统一和规范化，获得符合管理部门所需毒性资料。
中国对药物、食品、化妆品和农药的安全性评价中已制定了相应的毒性试验指导原则。
主要分类

免疫毒性试验
免疫毒理学试验是观察药物对试验动物免疫系统产生的不良影响和影响的机理。通过试验观察动物的免疫功能是否受到抑制或产生免疫缺陷；是否降低了机体抵抗力；是否产生变态反应；以及可能引起这些反应的原因。
T淋巴细胞增殖反应：来源于外周血或脾脏的T细胞在对特异性抗原的反应中能够产生母细胞激化增殖。混合淋巴细胞反应（MLR）实验：混合淋巴细胞反应（MLR）实验用来评价T细胞识别同源淋巴细胞上外来抗原的能力，因此是一种检测细胞介导的识别移植器官或肿瘤细胞是否为异物的能力的间接方法。细胞毒T淋巴细胞（CTL介导的试验）：细胞毒T淋巴细胞（CTL介导的试验）能够确定细胞毒T细胞溶解致敏的同源性靶细胞或特异性靶细胞的能力。迟发型变态反应（DTH）：为表达DTH的验证反应，免疫系统必须能够识别及处理抗原，促进T细胞的母细胞化及增殖，使记忆T细胞向抗原暴露的激发部位迁移，继而产生炎症调节因子和淋巴因子，引起炎症反应。因此，通过检测针对某种抗原的DTH反应，就可以对细胞免疫的传入（抗原识别及处理）和传出（产生淋巴因子）两种功能状态进行评价。

急性毒性试验
急性毒性试验是指在24小时内动物接受药物1-2次（间歇时间为6-8小时），观察给药后动物7-14天内所产生的急性中毒反应。
急性毒性试验可确定被研究药物的毒性程度，即剂量和不良反应之间的关系，亦可以比较被研究对象与其他已知急性毒性物的相对毒性程度，通过对不同给药途径出现毒性作用的比较研究， 就可以确定药物不同接触途径的相对危害。

生殖毒性试验

生殖毒性试验是评价受试物对哺乳动物（啮齿类大鼠为首选）生殖的影响。与其他的药理学、毒理学研究资料综合比较，以推测受试物对人的生殖可能产生的毒性或危害性。
一般生殖毒性试验 大鼠一般生殖毒性试验：按受试品剂量分组皮下注射给药，给药时间为交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，连续给药；雌大鼠交配后继续给药至妊娠后20天。 观察受试品各剂量组对大鼠的一般状况、体重变化、受孕率、死胎数、活胎数、活胎重量、外观、内脏及骨骼的影响，并与生理盐水对照组比较。
致畸敏感期毒性试验大鼠致畸敏感期毒性试验：按受试品剂量分组，对雌性大鼠受孕后的第6-15天连续给药。观察受试品对胎仔外观、体重、身长、尾长、内脏和骨骼等的影响，并与生理盐水对照组比较。
围产期毒性试验大鼠围产期毒性试验：按受试品剂量分组皮下注射给药，给药时间为孕鼠妊娠15天开始至分娩后28天，观察受试品大、中、小三个剂量组，对大鼠胚胎后期生长发育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理发育指标、神经反射发育指标和生殖功能，并与生理盐水对照组比较。

遗传毒性试验
遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。
遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
一般而言，根据其检测的遗传学终点可分为4种类型：检测基因突变；检测染色体畸变；检测染色体组畸变；检测DNA原始损伤。

长期毒性试验
长期细胞毒性试验一般是在急性毒性试验结果的基础上，观察评价动物反复给予受试物后，机体产生毒性反应的特征及其毒性损害的严

重程度，以及主要毒性靶器官及其损害的可逆性。
受试物长期毒性试验的目的是提供受试物的无毒性反应剂量和临床主要检测指标，为制定人用安全剂量提供参考资料。
因此长期毒性试验的设计 最好能包括神经病理学、生理学、生物化学及相关的形态学指标的监测，还应注意受试物再组织中可能的蓄积，以及通过其他机制产生的延缓毒性作用等。

北校区北门2205师母,135********
/JZTReadBook.aspxid=3334&type=0&page=1&vip=1 一个心血管的老书。

PM2.5所携带的污染物，不仅可能损伤支气管黏膜，引发感染，加重慢性阻肺、哮喘、过敏性鼻炎等呼吸系统疾病，这些颗粒物还可以通过支气管和肺泡进入血液，其中的有害气体、重金属等溶解在血液中，诱发动脉硬化、心律不齐等心血管疾病和神经系统疾病，对人体健康的伤害更大。长期雾霾天还会影响人的心理，造成沉闷、压抑的感受，会诱发或者加剧心理抑郁的状态。

对血压影响？
心血管疾病

低密度脂蛋白（LDL）是动脉粥样硬化发生的重要原因之一，尤其是氧化LDL更是动脉粥样硬化的致病原因。

血管平滑肌细胞的功能和结构改变在动脉粥样斑块发展过程中的作用以及有关体液因素的参与。

血管内皮功能损伤在动脉粥样硬化发生中的作用以及单核、巨噬细胞在动脉粥样斑块发生过程中向动脉内膜下迁移的机制以及其摄入脂质并转化为泡沫细胞在动脉粥样斑块形成中的作用。

血栓形成及某些凝血因子在动脉粥样斑块发生中的作用。







心血管病主要是动脉血管细胞增殖以及炎症反应，导致的动脉的硬化与狭窄。早期表现为脂质条纹样损伤，甚至在儿童时期就能观察到，特征是动脉内膜上出现脂质吞噬细胞，（也叫泡沫细胞），它们吞噬血浆中含有的脂肪和含有胆固醇的脂蛋白，脂质沉淀可以发展为复杂损伤为特征的动脉粥样硬化。进一步损伤可形成一个由脂质和坏死细胞组成的核心，其表面被纤维细胞和平滑肌细胞所覆盖。当这个核心破裂形成栓子，堵塞冠状动脉就是心脏病， 或者堵塞脑血管造成中风。造成动脉炎症的原因有,精制碳水化合物，造成血糖升高，血糖高可损伤血管，这也是胰岛素抵抗，和糖尿病的共同原因。也就是食品工业造成食品维生素矿物质缺乏，纤维素缺乏，血糖指数高的饮食造成的，其次，脂肪酸摄入不合理，缺乏Omega—3脂肪酸，血液会粘稠，抗炎能力下降，再其次，矿物质钙、镁、钾摄入少，钠摄入多，其中镁是最重要的，可以松弛紧张的血管壁。再其次，缺乏抗氧化营养素，如维生素A、维生素E、硒、维生素C，造成

脂质过氧化，氧化的脂质不容易代谢，造成血液粘稠，缺乏维生素C，胶原蛋白合成减少，血管容易受损伤，造成脂蛋白堆积，这也是自我保护的措施，当补充维生素C，血管壁光滑的话就不会沉积脂质。再其次是肝肾解毒排毒能力差，也会造成代谢障碍。



Investigating Air Pollution and Atherosclerosis in Humans: Concepts and Outlook



Abstract: P747 PM2.5 AND PM10 INDUCE OXIDATIVE STRESS AND APOPTOTIC DEATH IN HUMAN ENDOTHELIAL CELLS: THEIR POSSIBLE RELATION WITH CARDIOVASCULAR DISEASES


Air Pollution and Cardiovascular Disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

Endothelial dysfunction and inflammation induced by iron oxide nanoparticle exposure: Risk factors for early atherosclerosis