氨苯砜综合征

甲基强的松龙80 mg / d 护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆皮肤弥漫发红、脱屑8 d, 伴发热、黄疸5 d” 入院. 患者因患“ 麻风” 口服“ 氨苯砜、氯苯酚嗪、 利福平”1月零5 d 后, 全身皮肤弥漫发红, 3 d 后发热( T> 38 ℃) , 全身皮肤及巩膜黄染, 茶色尿, 食欲不振, 厌食 油腻. 在当地诊治无效, 全身出现形态大小不一 的水肿性红斑、丘疹, 融合后呈糠皮状脱屑、嗜 睡、不能进食、腹痛, 于2007 年10 月9 日到我 科急诊以“剥脱性皮炎型药疹” 收住.
药物超敏反应综合征治疗 糖皮质激素:80—160mg/d, GS冲击疗法:500mg or 1000mg/d, 3—5d. 环孢素A：对于急剧进展的重症DIHS、中毒性坏死 松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采 用GS冲击疗法的病例可给予治疗, 治疗量为每天 3mg—5mg/kg, 用8—12d, 然后递次减量直至停药 。 静脉用免疫球蛋(IVIG):0.4-0.7g/kg,d 血浆置换
护肝治疗,还原型谷胱甘肽、多烯磷脂 酰胆碱 亚胺培兰抗感染 高蛋白、高热量、高维生素饮食支持 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜 补钙，钾
保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面 加强创面换药：涂甲紫溶液，万分之一PP溶液湿 敷 促进创面愈合：重组人表皮生长因子喷后外覆盖 网眼纱布 口、眼、生殖器护理：4%碳酸氢钠溶液及生理盐 水漱口，生理盐水及氢化可的松眼液滴眼，用棉 棒分离睑、球结膜。
药物超敏反应综合征 DIHS
Allday等于1951年首次报告氨苯砜综合征, 准确 描述了皮疹、全身症状及其迁延性。 原因药物不同, 诊断病名有异。诸如, 药疹伴嗜 酸粒细胞增多和系统症状, 磺胺吡啶所致血清病 样综合征, 抗惊厥药过敏综合征。 1994年, 共同特点： 发热、皮疹及内脏受累三联 症状。 急性、潜在致死性、特异性不良药物反应称之为 DIHS。
DDS代谢 肝脏 N-乙酰化(无毒性) N-羟基化(有毒性)
85%以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%从胆汁排泄,单次 口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加 排泄)
DDS 在体内的排泄缓慢。据测定, 一次性口服DDS 100 mg, 12 d 后尿中能测到微量的DDS，长期服 用DDS 者, 停药后35 d仍能在血液中测出
氨苯砜药物超敏反应综合征
其在我国的发生率2006-2009年度为2%，与世界水 平接近，死亡率为6.3%，并有逐年升高趋势。 临床上将具有传染性单核细胞增多症的DDS反应称 为完全性DDS综合征。缺乏淋巴结病或肝损害以及 传染性单核细胞增多症的称为不完全性DDS综合征 。 DDS综合征为Tc/s细胞介导的细胞毒型过敏反应。 N-羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降 低
氨苯砜
昆明医学院皮肤性病学教研室 周晓鸿 教 授
1
氨苯砜历史
• 1945年DDS治疗麻风 • 1949年开始大规模抗菌临床研究 • 1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是 一种感染性疾病，应用砜类药物治疗 获得成功，并得到公认； 随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世， 改变了DDS的临床应用。
2
氨苯砜药代动力学 几乎全部从消化道吸收 口服血浆浓度2-8h 达高峰 半衰期20-30h 连续服用100mg/d,血浆浓度稳定在26g/L 70%与血浆蛋白结合 分布全身各组织，肝、肾较高
1970年报告16例美军士兵服用25mg/d DDS预防疟疾,死
亡50%；
非洲应用maloprim (乙嘧啶+DDS) 预防疟疾；
1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症;
DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告;
疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-
425；
免疫状态,营养状况,种族有关； 治疗:造血生长因子

皮疹
肝损伤
TEN
TEN
患者1
女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1 周前全身皮肤逐渐出现发红，脱屑，伴发热达39 度。 浅表淋巴结肿大
RBC 2. 90 × 1012 / L, Hb 81 g/ L, WBC 11. 5×109 / L, 嗜酸细胞4. 5×108 / L。 尿常规示胆红素( + + ) 。 血生化示ALT 311 U/ L, AST 254 U / L, GGT 407 U/ L, T BILI 238. 2 ������ mol/ L, DBILI 140. 6 ������ mol/L, IBILI 97. 6 ������ mol/ L。 甲肝、丙肝、戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性。 胸片示双肺未见异常, 右侧胸腔少量积液。 B 超检查发现肝脾大小正常, 少量腹水
毒副作用
氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血 、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少 症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神 障碍等。 药理学(剂量依赖性) 过敏反应 特异性体质性副作用
高铁血红蛋白血症
100mg/d, 产生15%的高铁血红蛋白血 症， 20%以内,无临床意义； 30% 头晕,恶心,心动过速；
入院查体: 一般情况极差, 生命体征尚可. 全身皮肤及巩膜重度黄染, 颈部可触及肿大淋巴 结, 肝脏于右肋下2 指触及,边缘光滑, 质中等, 有轻 微触痛, 脾脏可扪及.
血生化: 白蛋白20.6 g/L↓, 球蛋白19.79 g/L, ALT 1134U/L↑, AST 416U/L↑, 总胆红素593.5μmol/L↑,直接胆红素528 μmol/L ↑ , 间接胆红素65.4μmol/L↑, 尿素27.27mmol/L↑, 肌酐203 μmol/L↑, 尿酸 678 μmol/L↑.
病因及机制 遗传因素 大多数药物的乙酰化是由N-乙酰基转化酶来完成, 而乙酰化的表型（快、中等、慢）与基因型相关, 只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢 产物所引起的损害。慢乙酰基表达是DIHS的危险 因素 细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白 等药物转运体相关的基因一旦发生变异, 机体对 药物代谢产物的解毒力下降, 增强患者对药物代 谢产物的易感性
立即给予甲基泼尼松龙针80 mg/d, 静脉营养、抑酸、保护胃粘膜, 支链氨基酸纠正肝昏迷, 三联药物保肝降酶, 血浆置换( 2 000 mL) 和血液净化等措施 后 肝酶学及胆红素等指标明显降低. 但患者于10 月12 日嗜睡症状加重, 于23:30 突然出现呼吸急 促, 意识不清. R37 次/min, HR155 次/min, BP 86/42 mmHg. 0:25 呼吸及心跳停止, 于凌晨 1:05 抢救无效死亡.
氨苯砜DIHS综合征的特点
与其他药物引起的DHS 相比,DDS 综合 征常伴有肝功能的损害和贫血。 这由于DDS主要在肝脏经N -乙酰化和 N-羟化两条不同的途径进行代谢, 有 肝肠循环, 故肝常受累及; 其代谢产物DDS羟胺和单乙酰DDS 羟胺能致溶血性贫血
氨苯砜DIHS的临床表现 ⑴有明确的服用氨苯砜史； ⑵潜伏期5-6周（2－－12周）；又称5周皮炎 ⑶急性发病； ⑷中度到高度热和/或皮疹； ⑸浅表淋巴结炎； ⑹转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大； ⑺血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血 ，异形淋巴细胞； （8)部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变。
DIHS病因 药物： 卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪 水杨酸偶氮磺胺吡啶 别嘌醇，硫唑嘌呤 氨苯砜, 非核昔类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦） 美西律 米诺环素
DIHS病因及机制 病毒感染： 早期存在以B细胞及免疫球蛋自尤其IgG是明显减 少为特征的免疫抑制, 抑制了药物特异性T细胞活化, 因而发病较一般药 疹更为迟后。延迟活化的药物特异性T细胞一旦激 活便引发T细胞免疫效应, 形成临床第一次高峰症 状。 嗣后, 尽管停用原因药物, 但由于HHV-6的再激活 ,二次引发免疫过敏反应, 临床出现第二次高峰症 状.

体
会：
认识到严重性，注意双峰特征 治疗及时：皮质激素用量要足，疗程要够。
防止并发症

谢
谢
！
DDS的代谢
氨苯砜 N-羟基化
细胞色素p450
乙酰化
N-乙酰基转化酶
羟胺 DDS
(毒性)
乙酰DDS
(无毒性)
结合物
尿排泄
氨苯砜主要临床用途
感染性疾病 麻风病 疟疾 卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防 非感染性疾病
作用机制
抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药
一样，抑制二氢叶酸的合成；
抗炎作用机里
抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶； 稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化； 抑制嗜中性粒细胞的趋化性。 对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮 病有较好的疗效；
55% 嗜睡,昏迷,意识丧失；
70% 致命
毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致 DDS羟胺与氧血红蛋白(Fe2+)反应形 成高铁血红蛋白(Fe3+)
在G6P脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏
症容易发生；
治疗: 静脉注射美蓝
粒细胞缺乏症
特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；
1958年首例报告,疱疹样皮炎患者；
死亡患者2
患者，男，28岁 ，服用ＤＤＳ２ ０余天后出现红 斑，痒，在外院 治疗近３０天， 逐渐高热。 次日死亡，死于 大肠杆菌败血症 。
死亡患者3
患者，男，29岁。服用DDS一月左右发 病，初期按药疹用泼尼松40mg/日治疗 ，一度好转。出院2周后再发，出现严 重肝损害，死于肝功能衰竭。