镰刀型细胞贫血症课件
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镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低
22S
－ O2 + O2
低氧酸性中毒 细胞内HbS聚集
溶血
导致不可逆性镰 刀化Biblioteka Baidu胞
开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细 胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形 细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞 的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性 贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在 微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞， 形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部 低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织 栓塞。
足所引起的溶血性贫血
或病理状态.
• 异常血红蛋白病是遗传 性血红蛋白基因突变导 致珠蛋白链氨基酸组成 异常引起.其珠蛋白链并 不缺乏,但氨基酸构成变 化可引起珠蛋白的理化 性质改变而导致疾病.
18
参考文献
• 1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社 • 4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社 • 5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学出版社 • 6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社 • 7.张之南.血液病学;人民卫生出版社
停滞血管
急性危象 慢性进行性器 官损伤
12
5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？ • 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区
HbS基因频率高达40%，因此镰状细胞贫血症成为世界范围内最严 重的血红蛋白病。 • HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似，这与HbS携带者对疟 疾有较强的抵抗力有关。
13
• 在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者（杂合子） 的红细胞时，会导致患者缺氧，这样就会让 原来正常的红细胞变成镰刀型的，镰刀型红 细胞容易形成血栓，人体自身免疫系统会提 前结束这些阻碍血流畅通的红细胞的生命， 而积聚在红细胞中正等待大量繁殖的疟原虫 也同样被杀死了。
•
14
HbS病
15
6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与 正常的血红蛋白有何差别？
4
• 产生镰型细胞贫血症的原因：
单个碱基的突变 氨基酸的改变 蛋白质性质发生变化，
直接产生性状变化。
正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞
缺氧时表
现贫血症。
5
mRNA
6
• 纯合子(SS)患者是由于形成异常的血红蛋白HbS引起溶血、贫 血或其它后果；而杂合子(AS)是可以形成足够的血红蛋白HbA 足以满足身体需要，很少出现并发症。
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7、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽链在一级结 构上有何差别？
• 血红蛋白分子是由两对单体组成的球形四聚 体，主要由两条肽链和两条肽链组成. 链 长度为141个氨基酸， 链则由146个氨基酸 组成。
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8、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血？
• 地中海贫血主要是遗传 性珠蛋白基因缺陷导致
珠蛋白链缺如或合成不
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此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！
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镰刀细胞性贫血PBL
1
一位15岁的美籍非洲妇女 到急诊室就诊，主诉双 侧大腿和臀部疼痛一天， 并且不断加重，服用布 洛芬不能解除其疼痛症 状。患者否认最近有外 伤和剧烈运动史。但她 最近感觉疲乏和小便时 尿道经常有烧灼感。患 者既往有症状，有时需 要住院。检查发现，体 温正常，没有急性疼痛。 其家族其他成员没有类 似的表现。患者结膜和 口腔粘膜稍微苍白，双
8
0.20
A(0.20)
9
3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？ • HbS分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致 溶解度下降，在氧分压低得毛细血管中，溶解度低 得HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成 镰刀状。
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4、患者产生症状（贫血、疼痛等）的病理生理基础 学是什么？
本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发生镰变，其分子基础 是含有大量的HbS分子，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血 粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧、 甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞 的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压 时易破裂，导致溶血性贫血。
• 维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水键、离子键、氢键、范 德华力。
3
2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白 质的改变）？用什么方法可以诊断？
• 其发病的分子基础是：正常血红蛋白的β链上的第6位谷氨酸被 缬氨酸所替代；是由于编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨 酸GUG，即GAG→GUG，实际上是决定β多肽链那条DNA分子上一碱 基发生了改变，即A→T。从而造成异常血红蛋白的生成，导致镰 刀状细胞贫血症。
• 迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病和先无性代谢缺陷症。 目前已能运用遗传工程和基因工程的方法作血红蛋白病的诊断方 法。
7
限制性内切核酸酶酶谱分析
• 限制酶MstⅡ识别的核苷酸序列为CCTGAGG，基因组DNA被此酶消 化并与-珠蛋白基因探针进行杂交后，正常-珠蛋白基因 CCTGAGGAG产生1.15kb+0.20kb的片段，而HbS的-珠蛋白基因 （CCTGTGGAG）失去了MstⅡ识别序列，从而产生了1.35kb的片段， 据此可对HbS病做出基因诊断。
诊断：镰刀细胞 性贫血
2
1、血红蛋白的 -链和 -链的空间结构有何特点？维持血
红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？
• 血红蛋白的两条α链和β链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血 红素分子包绕其中。每条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间， 可保护血红素分子不与水相接触，二价铁不被氧化。二价铁位于 血红素卟啉环的中央，与卟啉中四个吡咯环上的氮原子配位结合。
镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低
22S
－ O2 + O2
低氧酸性中毒 细胞内HbS聚集
溶血
导致不可逆性镰 刀化Biblioteka Baidu胞
开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细 胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形 细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞 的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性 贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在 微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞， 形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部 低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织 栓塞。
足所引起的溶血性贫血
或病理状态.
• 异常血红蛋白病是遗传 性血红蛋白基因突变导 致珠蛋白链氨基酸组成 异常引起.其珠蛋白链并 不缺乏,但氨基酸构成变 化可引起珠蛋白的理化 性质改变而导致疾病.
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参考文献
• 1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社 • 3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社 • 4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社 • 5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学出版社 • 6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社 • 7.张之南.血液病学;人民卫生出版社
停滞血管
急性危象 慢性进行性器 官损伤
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5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？ • 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区
HbS基因频率高达40%，因此镰状细胞贫血症成为世界范围内最严 重的血红蛋白病。 • HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似，这与HbS携带者对疟 疾有较强的抵抗力有关。
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• 在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者（杂合子） 的红细胞时，会导致患者缺氧，这样就会让 原来正常的红细胞变成镰刀型的，镰刀型红 细胞容易形成血栓，人体自身免疫系统会提 前结束这些阻碍血流畅通的红细胞的生命， 而积聚在红细胞中正等待大量繁殖的疟原虫 也同样被杀死了。
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HbS病
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6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与 正常的血红蛋白有何差别？
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• 产生镰型细胞贫血症的原因：
单个碱基的突变 氨基酸的改变 蛋白质性质发生变化，
直接产生性状变化。
正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞
缺氧时表
现贫血症。
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mRNA
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• 纯合子(SS)患者是由于形成异常的血红蛋白HbS引起溶血、贫 血或其它后果；而杂合子(AS)是可以形成足够的血红蛋白HbA 足以满足身体需要，很少出现并发症。
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7、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽链在一级结 构上有何差别？
• 血红蛋白分子是由两对单体组成的球形四聚 体，主要由两条肽链和两条肽链组成. 链 长度为141个氨基酸， 链则由146个氨基酸 组成。
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8、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血？
• 地中海贫血主要是遗传 性珠蛋白基因缺陷导致
珠蛋白链缺如或合成不
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此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！
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镰刀细胞性贫血PBL
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一位15岁的美籍非洲妇女 到急诊室就诊，主诉双 侧大腿和臀部疼痛一天， 并且不断加重，服用布 洛芬不能解除其疼痛症 状。患者否认最近有外 伤和剧烈运动史。但她 最近感觉疲乏和小便时 尿道经常有烧灼感。患 者既往有症状，有时需 要住院。检查发现，体 温正常，没有急性疼痛。 其家族其他成员没有类 似的表现。患者结膜和 口腔粘膜稍微苍白，双
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3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？ • HbS分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致 溶解度下降，在氧分压低得毛细血管中，溶解度低 得HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成 镰刀状。
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4、患者产生症状（贫血、疼痛等）的病理生理基础 学是什么？
本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发生镰变，其分子基础 是含有大量的HbS分子，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血 粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧、 甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞 的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压 时易破裂，导致溶血性贫血。
• 维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水键、离子键、氢键、范 德华力。
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2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白 质的改变）？用什么方法可以诊断？
• 其发病的分子基础是：正常血红蛋白的β链上的第6位谷氨酸被 缬氨酸所替代；是由于编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨 酸GUG，即GAG→GUG，实际上是决定β多肽链那条DNA分子上一碱 基发生了改变，即A→T。从而造成异常血红蛋白的生成，导致镰 刀状细胞贫血症。
• 迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病和先无性代谢缺陷症。 目前已能运用遗传工程和基因工程的方法作血红蛋白病的诊断方 法。
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限制性内切核酸酶酶谱分析
• 限制酶MstⅡ识别的核苷酸序列为CCTGAGG，基因组DNA被此酶消 化并与-珠蛋白基因探针进行杂交后，正常-珠蛋白基因 CCTGAGGAG产生1.15kb+0.20kb的片段，而HbS的-珠蛋白基因 （CCTGTGGAG）失去了MstⅡ识别序列，从而产生了1.35kb的片段， 据此可对HbS病做出基因诊断。
诊断：镰刀细胞 性贫血
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1、血红蛋白的 -链和 -链的空间结构有何特点？维持血
红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？
• 血红蛋白的两条α链和β链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血 红素分子包绕其中。每条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间， 可保护血红素分子不与水相接触，二价铁不被氧化。二价铁位于 血红素卟啉环的中央，与卟啉中四个吡咯环上的氮原子配位结合。