中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测_何笑荣

External model evaluation was conducted using an independent dataset that consisted of 34 patients to predict model performance. Pharmacodynamic assessment for VAN by AUC0−24 h to MIC ratios of over 400 was considered to be the best to predict treatment outcomes for patients. AUC0−24 h was calculated by clearance based on the above population model. The results indicate that the conventional dosing regimen probably being suboptimal concentrations in aged patients. The approach via population pharmacokinetic of VAN combined with the relationship of MIC, Age, CLCr and AUC0−24 h/MIC can predict the rational dose for attaining efficacy. Key words: vancomycin; population pharmacokinetics; Chinese patient; pharmacodynamic
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材料与方法
数据来源 研究所用数据为回顾性分析数据 , 包括卫生部北京医院 2005 年 1 月至 2013 年 12 月以 及广西医科大学第一附属医院 2007 年 4 月至 2010 年 6 月共 260 例患者的数据, 并使用 34 例患者血药 浓度数据进行外部验证。 所收集到的数据均为达稳态 后进行万古霉素治疗药物浓度监测数据。 其中对进行 肾透析和肾功能衰竭患者以及使用去甲万古霉素患 者进行了排除 ; 两中心数据均经医院伦理委员会的 批准。 患者的病理生理学特征信息是万古霉素治疗期 间的信息。 万古霉素 (给药剂量分别为 250、500、750 及 1 000 mg) 均为静脉滴注 1 h 给药, 在静脉滴注结束 后 0.5 或 1 h (Cmax) 或下次给药前或给药前 0.5 h 进 行血样的采集。万古霉素的血药浓度通过 TDx-FLx 分析系统荧光偏振免疫法测定。 分析方法定量下限为 2.0 mg·L−1, 定量范围内 (7 ～ 75 mg·L−1), 日内和日 间变异 < 4%。低于定量下限浓度不在研究范围内。 数据分析软件 NONMEM 软件 (version Ⅶ , level 1.0, ICON development solutions, MD, USA) 建
收稿日期 : 2014-04-30; 修回日期: 2014-07-21. *通讯作者 Tel / Fax: 86-10-82801717, E-mail: luwei_pk@bjmu.edu.cn
何笑荣等: 中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测
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were based on 1000 Bootstraps.
万古霉素是糖肽类抗菌药物, 临床用于治疗耐甲 氧西林葡萄球菌 (methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 所致各种严重感染的一线药物。近 年来, 随着万古霉素在临床的大量应用, 已有文献报 道万古霉素对金葡菌的 MIC 值出现了高漂现象
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (11): 1528−1535
·研究论文 ·
中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测
何笑荣 1, 2, 刘志鹤 2, 季双敏 1, 刘滔滔 3, 李
(1. 北京大学药学院, 北京 100191; 北京 100730;
Abstract: Population pharmacokinetics of vancomycin (VAN) in the Chinese patients was described by using nonlinear mixed-effects modeling (NONMEM). 619 VAN serum concentrations data from 260 patients including 177 males and 83 females were collected separately from two centers. A one-compartment model was used to describe this sparse data. No significant difference was observed between two center datasets by introducing SID covariate.
72 72 , V = v Age , 其中的协变量为 CLCr 和 Age, 模型 模型的影响。最终模型为: CL (base +max (1 e( CL ) )) Age
1 Cr
(
Age
)
(
Age
)
CL 和 V 的群体典型值分别 2.91 L·h−1, 54.76 L。最终模型用 Bootstrap 法和 NPDE 法进行模型的内部验证, 另外 采用 34 例患者的 68 个血药浓度数据进行模型的外部验证。Bootstrap 法 1 000 次重复抽样和拟合, 通过所得参 数的中位数和 95% 的置信区间判断模型的稳健性。NPDE 法和外部数据验证评价模型预测能力。在万古霉素的 药效学评价中, 用万古霉素群体药动学模型预测的患者清除率计算相应的 AUC0−24 h 值, 以 AUC0−24 h 与 MIC 比值 大于等于 400 作为临床有效治疗的指标来判断患者使用万古霉素的合理性。结果显示: 部分患者依常规给药时 低于理想临床治疗剂量。本研究通过万古霉素的群体药动学模型结合患者的 MIC、Age、CLCr 及 AUC0−24 h/MIC 之间的关系来预测万古霉素的合理给药剂量, 为患者万古霉素的个体化给药提供参考。 关键词: 万古霉素; 群体药代动力学模型; 中国患者; 药效学 中图分类号: R969 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2014) 11-1528-08
(1. School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 2. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing Key Laboratory of Drug Clinical Risk and Personalized Medication Evaluation, Beijing 100730, China; 3. The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China)
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随着 MIC 值的增高 , 异质性万古霉素中介金葡菌 (heterogeneous vancomycin-intermediate resistant Staphylococcus aureus, hVISA) 的检出率也逐渐上升 , 造成临床治疗失败 。 万古霉素为时间依赖性抗生素 , 主要经肾脏以 原形药物消除[4]。因此, 患者的清除率与其肾功能具 有较大的相关性。老年患者随着年龄的增长, 其肾小 球滤过率、肾血流量呈下降趋势, 万古霉素的药动学 参数易受到影响[5]。临床上常规治疗容易造成万古霉 素使用不合理。 目前, 万古霉素在临床常采用列线图 (Nomogram) 法、经验治疗法及 2009 年美国感染学会 (IDSA)、美 国卫生系统药师学会 (ASHP) 和感染病学药师学会 (SIDP) 共同制订的万古霉素监测指南 [6]( 下称指南 ), 其中, 指南推荐在儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患 者使用万古霉素时采用常规需监测的方法检测稳态 谷浓度, 以调整剂量, 进行个体化给药。但因万古霉 素体内代谢复杂, 个体差异较大, 许多因素和病理生 理状况可能影响万古霉素的浓度变化, 使得儿童、老 年人及肾功能损伤等患者群体易出现剂量不合理[4]。 一方面, 万古霉素剂量暴露不足影响临床疗效, 同时 也易产生耐药性[7], 另一方面浓度过高增加患者发生 肾毒性和耳毒性不良反应的概率[8−10]。 群体药物动力学 (population pharmacokinetics, PopPK) 可以用来定量研究影响药物体内过程的各 种可能因素, 针对万古霉素的研究, PopPK 可将影响 该药体内处置过程的一些变异性因素模型化 , 定量 地考察这些变异因素对万古霉素药代动力学参数的 影响, 研究药物治疗的最佳剂量, 指导万古霉素的个 体化给药, 减少细菌耐药性和药物不良反应的发生。
目前 , 用模型和仿真的方法评价万古霉素的文 儿童和新生儿 献很多[11−14], 主要是国外针对成年人、 的研究 , 对老年人尤其是中国老年患者人群研究较 少。本研究采用大量中国成年患者临床常规治疗药 物监测的万古霉素血药浓度数据 , 结合患者个体生 物学资料 , 考察体重 (WT)、年龄 (Age)、肌酐清除 率 (CLCr) 等协变量 , 建立了万古霉素在中国老年患 者人群中的群体药代动力学模型 , 用内部验证和外 部验证法进行模型评价 , 并用数据中临床诊断肺部 感染且有 MIC 信息的数据, 根据患者万古霉素的给 药剂量和所建模型预测的患者清除率计算 AUC 值, 用 AUC0−24 h/MIC 比值来评价分析万古霉素临床用药 的合理性。
Population pharmacokinetics of vancomycin and prediction of pharmacodynamics in the Chinese people
HE Xiao-rong1, 2, LIU Zhi-he2, JI Shuang-min1, LIU Tao-tao3, LI Liang1, ZHOU Tian-yan1, LU Wei1*
良 1, 周田彦 1, 卢
炜 1*
2. 北京医院药学部, 药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室, 3. 广西医科大学第一附属医院, 广西 南宁 530021)
摘要: 应用非线性混合效应模型 (NONMEM) 研究建立中国老年患者万古霉素的群体药代动力学模型。数 据为回顾性收集的稀疏数据, 采用两中心共 260 例患者, 其中男 177 例、女 83 例共计 619 个血药浓度数据建 立模型。采用一室型模型进行数据拟合。两中心数据以引入一个协变量 SID (研究中心标识码 ) 的方式考察对
72 The final model was as CL (base +max (1 e( CL ) )) Age
1 Cr
(
Age
)
72 and V = v Age .
(
Age
Baidu Nhomakorabea
)
The creatinine clearance (CLCr) and Age were identified as the most significant covariate in the final model. Typical values of clearance (CL) and volume of distribution (V) in the final model were 2.91 L·h−1 and 54.76 L, respectively. Internal model validation by Bootstrap and NPDE were performed to evaluate the robustness and prediction of the final model. The median and 95% confidence intervals for the final model parameters