恶性肿瘤中高迁移率族蛋白A2的功能研究进展

ＨＭＧＡ２蛋白在胚胎发育和细胞分化增殖中发挥着重要 作用，在胚胎期以及不成熟组织中大量表达，而在分化成熟 的组织中几乎不表达。敲除ＨＭＧＡ２基因的小鼠表现为侏儒
万方数据
·２５８·
肿瘤２０１０年３月，第３０卷
表型，且因缺乏精子生成能力而导致不育；而突变型ＨＭＧＡ２ 基因过表达则可导致小鼠发生肥胖甚至患上淋巴瘤‘引。此 外，ＨＭＧＡ２基因的表达可能还与人类的身高差异有关…。
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：ＷＡＮＧ Ｚｉ．ｗｅｉ（王子卫） Ｅ—ｍａｒｌ：Ｗａｎｇｚｉｗｅｉ５７１＠ｓｉｎａ．。咖
列Ｐ…Ｒ 而又被命名为ＡＴ—ｈｏｏｋｓ。ＡＴ—ｈｏｏｋｓ由相同的氨基酸残基序 Ｇ Ｒ．Ｐ所组成。在ＡＴ—ｈｏｏｋ２的２侧有２个磷酸化位 点，在细胞周期ｓ期的起始阶段和Ｇ２／Ｍ期，此位点上的丝 氨酸可被细胞周期素／细胞周期索依赖性激酶磷酸化，从而 影响其与ＤＮＡ的亲和力以及选择性地调节核输入。ＨＭＧＡ 蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占 所有蛋白质构象的７３％，仅有少量的二级结构坤Ｊ。ＨＭＧＡ２ 可以通过ＡＴ－ｈｏｏｋｓ与ＤＮＡ结合，继而改变染色质的结构， 使之发生弯曲、拉伸、卷曲、成环或解链，从而调节靶基因的 转录。因此又被称为构筑性转录因子。
２ ＨＭＧＡ２基因及蛋白的功能
ＨＭＧＡ２蛋白是一种非组蛋白染色体蛋白，本身缺乏转 录活性，但是它能通过与染色质结合而改变染色质的结构， 或直接与相关蛋白发生作用，继而调节其他基因的转录，从 而影响胚胎形成、组织发育和肿瘤发生等多个过程。ＨＭＧＡ 蛋白能够竞争或取代抑制性蛋白（例如组蛋白Ｈ１）与富含 ＡＴ序列的骨架附着区（ｓｃａｆｆｏｌｄ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｒｅｇｉｏｎ，ＳＡＲ）结 合，而ＨＭＧＡ２与ＳＡＲ的结合是促进染色质结构开放、允许 转录发生的关键步骤。ＨＭＧＡ２还可以在其他基因的启动／ 增强区域形成立体的特异性复合物，这一复合物被称为增强 体。也能够调节相关基因的转录。
１ ＨＭＧＡ２基因及蛋白的结构
人类ＨＭＧＡ２基因（过去又被称为ＨＭＧＩ－Ｃ基因），位于 人类１２号染色体的ｑ１５区，由５个外显子和４个内含子组 成，其中外显子１—３编码３个ＤＮＡ结合区域，外显子４编 码ＤＮＡ结合区域和酸性羧基末端之间的间隔区，外显子５ 则编码酸性羧基末端。
ＨＭＧＡ２蛋白是ＨＭＧＡ２基因的表达产物，一般位于细胞 核内，由１０９个氨基酸残基组成，包含３个ＤＮＡ结合区域和 １个酸性羧基末端，由于这３个ＤＮＡ结合区域能够特异性地 结合至ＤＮＡ序列中富含ＡＴ的小沟内而形成半月形结构，因
ｃｏｕｌｄ ａｌｔｅｒ ｅｈｒｏｍａｔｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｇｅｎｅｓ．ＨＭＧＡ２ ｇｅｎｅ ｉｓ ｗｅａｋｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｒ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｅｘｐｒｅｓｓ ｉｎ ｎｏｒ－ ｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＭＧＡ２ ｉｓ ｕｐ·ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ．Ｉｎ ｓｅｖｅｒａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ， ＨＭＧＡ２ ｉｓ ｕｓｅｄ ａｓ ａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｒｋｅｒ ｏｒ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ。ＨＭＧＡ２ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｅｌｉｃｉｔｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉ· ａｌ－ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ ｓｅｌｆ－ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒ－ ｒａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ．
［ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ］ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ；Ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ＨＭＧＡ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ［Ｔｕｍｏｔ，２０１０，３０（３）：２５７—２６０］
高迁移率族（ｈｉｓｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ，ＨＭＧ）蛋白由ＨＭＧＩ／ Ｙ、ＨＭＧＩ／ＨＭＧ２和ＨＭＧｌ４／ＨＭＧｌ７这３个超家族组成，为 便于检索和研究，２０００年又被重新命名为ＨＭＧＡ（ＨＭＧＩ／ Ｙ）、ＨＭＧＢ（ＨＭＧｌ／ＨＭＧ２）和ＨＭＧＮ（ＨＭＧｌ４／ＨＭＧｌ７）…。 其中，高迁移率族蛋白Ａ（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ，ＨＭＧＡ）家 族包括ＨＭＧＡｌａ、ＨＭＧＡＩｂ和ＨＭＧＡ２，其共同特征是可以通 过结构中包含的ＡＴ－ｈｏｏｋｓ结合域与Ｂ型ＤＮＡ中富含ＡＴ的 区域进行结合，继而改变染色质的结构，调节相关基因的表 达，从而影响胚胎形成、组织发育和肿瘤发生等过程。本文 就ＨＭＧＡ２在恶性肿瘤的发生、侵袭和转移中的功能研究进 展进行综述。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｌｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｎｌｏｒｓ
ＺＨＡ Ｌａｎｇ，ＷＡＮＧ Ｚｉ－ｗｅｉ （ｒ１１１ｉｒｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００１６，Ｃｈｉｎａ） ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］强ｅ ｈｉｓｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ２（ＨＭＧＡ２）ｉｓ ａ ｎｏｎ—ｈｉｍｏｎｅ ｅｈｒｏｍａｔｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｎｏ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｔｓｅｌｆ ｂｕｔ
［摘要］ 高迁移率族蛋白Ａ２（ｈＪｉｓｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ２，ＨＭＧＡ２）是一种非组蛋白染色体蛋白，本身无转录活性，但是可以通过 改变染色质结构来调节其他基因的转录。ＨＭＧＡ２在正常组织中低表达或不表达，而在胚胎期以及恶性肿瘤组织中的表达明 显上调。在一些恶性肿瘤中，ＨＭＧＡ２可以作为诊断分子标志物或判断预后的独立因子。此外，ＨＭＧＡ２能够促进上皮一问质转 化以及维持干细胞的分化潜能和自我更新能力，在肿瘤的发生、生长和转移等方面可能发挥着重要作用。 ［关键词］ 癌基因；肿瘤干细胞；ＨＭＧＡ２蛋白 ［中图分类号］Ｒ７３－３７ ［文献标志码］Ａ ［文章编号］１０００－７４３１（２０１０）０３－０２５７－０４
ｓｕｂｕｎｉｔ，ＤＮＡ．ＰＫｃｓ）组成，ＨＭＧＡ２可以促进ＤＮＡ－ＰＫｃｓ磷酸 化、延迟ＤＮＡ．ＰＫｃｓ从ＤＮＡ断裂位点分离并干扰Ｋｕ与ＤＮＡ 末端结合的稳定性，从而影响ＤＮＡ ＮＨＥＪ的修复过程¨“。 此外，Ｓｕｍｍｅｒ等¨５ｊ还发现，ＨＭＧＡ２具有内在的５’脱氧核糖 磷酸裂解酶和脱嘌呤／脱嘧啶核酸内切酶活性，而这２种酶 在碱基切除修复启动环节中发挥着关键作用，ＨＭＧＡ２可以 通过碱基切除修复防止化疗药物对肿瘤细胞ＤＮＡ的破坏， 从而降低化疗药物的疗效。 ３．３ ＨＭＧＡ２作为恶性肿瘤的分子标志物 利用大多数恶 性肿瘤组织（甚至是部分肿瘤患者的外周血）表达ＨＭＧＡ２ 而正常组织不表达ＨＭＧＡ２的特性，一些学者将ＨＭＧＡ２作 为肿瘤检测和预后评估的分子标志物。Ｂｅｉｇｅ等【６’研究认 为，ＨＭＧＡ２检测在鉴别良恶性甲状腺肿瘤方面的敏感度和 特异度分别为９５．９％和９３．９％，ＨＭＧＡ２甚至可以单独作为 诊断良恶性甲状腺滤泡型肿瘤的金标准，这对于甲状腺肿瘤 切除术中的快速冰冻切片病理学检查而言，具有重要意义。 Ｆｒａｎｃｏ等¨刮发现，联合检测ＨＭＧＡＩ和ＨＭＧＡ２可以提高睾 丸肿瘤的诊断特异度。此外，Ｆｅｈｒ等¨７ｏ将ＨＭＧＡ２作为黏 液表皮样癌的肿瘤干细胞标志物，认为ＨＭＧＡ２表达水平较 高的样本可能含有较多的肿瘤干细胞，其恶性程度更高。目 前对外周血中ＨＭＧＡ２ ｍＲＮＡ的检测仍存有争议。Ｌａｎｇｅｌｏｔｚ 等¨引认为，外周血ＨＭＧＡ２是有效预测转移性乳腺癌预后的 独立指标，外周血中表达ＨＭＧＡ２的患者预后较差。Ｆａｂｊａｎｉ 等¨钊却认为，外周血ＨＭＧＡ２并不适于用来监测外周循环 中的肿瘤细胞，这是因为在部分健康对照者的外周血中也发 现有ＨＭＧＡ２的表达。对于ＨＭＧＡ２是否适于作为特异性的 肿瘤分子标志物，仍有待开展更多的临床研究予以验证。 ３．４ ＨＭＧＡ２促进上皮细胞间质化上皮一间质转化（ｅｐｉ－ ｔｈｅｌｉａｌ．ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａＩ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．ＥＭＴ）是一种常见的生理病理 现象，与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤侵袭和转移等过程密切 相关，主要表现为上皮细胞失去极性，细胞之间的紧密连接 和黏附连接减少，细胞获得侵袭和游走迁移的能力，演变为 具有间质细胞形态和特性的细胞。由于ＥＭＴ参与大多数恶 性肿瘤的侵袭转移过程，因此近年来在肿瘤的侵袭和转移研 究中成为关注的热点Ⅲｏ。最近的研究发现，ＨＭＧＡ２可能参 与ＥＭＴ过程。Ｍｉｙａｚａｗａ等一。发现，在侵袭性越强的肿瘤中， ＨＭＧＡ２的表达水平越高，同时伴随上皮细胞表型标志物上 皮钙黏蛋白的丢失，由此推测ＨＭＧＡ２的表达触发了某条诱 导ＥＭＴ的通路，从而导致肿瘤的侵袭和转移能力增强。随 后，Ｔｈｕａｕｌｔ等舱¨的研究发现，在转化生长因子Ｂ信号通路 中，Ｓｍａｄ蛋白可以通过ＨＭＧＡ２上调其下游目标基因Ｓｎａｉｌ、 Ｔｗｉｓｔ和Ｓｌｕｇ的表达，作为上皮钙黏蛋白基因转录的抑制物， Ｓｎａｉｌ、Ｔｗ／ｓｔ和Ｓｌｕｇ基因表达上调，特别是Ｓｎａｉｌ基因的表达 上调，可导致上皮钙黏蛋白表达下调，细胞间极性丧失而诱 发ＥＭＴ。在胰腺癌中，Ｒａｓ信号通路也可通过ＨＭＧＡ２表达 上调而诱导ＥＭＴ的发生，并且通过ＨＭＧＡ２可逆性维持 ＥＭＴ状态，胰腺肿瘤组织中上皮钙黏蛋白的表达与．ＨＭＧＡ２ 的表达呈显著负相关旧１。上述研究表明，ＨＭＧＡ２诱导ＥＭＴ
３．２作为癌基因的删翻２在肿瘤发生、发展中的分子机制
ＨＭＧＡ２已被公认为是一种新的癌基因，目前认为其在肿瘤 发生、发展中的作用可能与参与调节肿瘤相关基因的转录以 及破坏ＤＮＡ修复系统等相关。 ３．２．１ ＨＭＧＡ２诱导转录因子Ｅ２ＦＩ活性增加并促进细胞异 常增生【ｌｕ 在垂体腺瘤中，ＨＭＧＡ２可以通过从ｐＲＢ／Ｅ２Ｆ１ 复合物中取代组蛋白去乙酰化酶１，使Ｅ２ＦＩ发生乙酰化而 活化，从而推动细胞周期的进程，促进肿瘤细胞的异常增殖。 ＨＭＧＡ２还可通过与细胞周期素Ｂ２（ｃｙｃｌｉｎ Ｂ２，ｃｃｎｂ２）基因 启动子结合，上调ｃｃｎｂ２的活性，增加ｅｃｎｂ２的表达，从而促 进细胞周期Ｇ２／Ｍ期的转化，诱导肿瘤生长。 ３．２．２ ＨＭＧＡ２诱导细胞周期素Ａ的表达细胞周期素Ａ 是调节细胞周期活动的莺要蛋白质，在Ｓ期的表达明显增 加，具有促有丝分裂及细胞增殖的作用。ＨＭＧＡ２可以通过 ｃＡＭＰ反应元件抑制ｐ１２０Ｅ４Ｆ，上调细胞周期素Ａ的表达，干 扰细胞周期，促进肿瘤发生¨引。 ３．２．３ ＨＭＧＡ２的过表达破坏ＤＮＡ修复系统以往研究证 实，ＨＭＧＡ２能够与剪切修复交叉互补基因ｌ（ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｃｍｓｓ－ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ ｌ，ＥＲＣＣＩ）的启动子结合，负性调节其 转录活性，促进肿瘤生成¨引。最近的研究发现，ＨＭＧＡ２在 ＤＮＡ非同源性末端结合（ｎｏｎｈｏｍｏｉｏｇｏｕｓ ｅｎｄ ｊｏｉｎｉｎｇ，ＮＨＥＪ） 过程中可破坏ＤＮＡ蛋白依赖激酶，而ＤＮＡ蛋白依赖激酶的 活化是修复内源性ＤＮＡ双链断裂和基因毒素导致损伤的关 键。ＤＮＡ蛋白依赖激酶由Ｋｕ７０蛋白、Ｋｕ８０蛋白和ＤＮＡ依 赖蛋白激酶催化亚基（ＤＮＡ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ
３ ＨＭＧＡ２与肿瘤的关系
３．１大多数肿瘤均表达ＨＭＧＡ２研究表明，间质源性良性 肿瘤大多表现出因１２ｑ１３．１５染色体易位导致的ＨＭＧＡ２基因 重排的特征，包括脂肪瘤、子宫肌瘤、肺软骨错构瘤、乳腺纤维 瘤和腮腺混合瘤等，均可发现类似的染色体畸变。ＨＭＧＡ２基 因正是这种染色体畸变的重要靶点，截短或者与其他基因融 合后表达的ＨＭＧＡ２蛋白尽管保留了与ＤＮＡ结合或与某些 蛋白相互作用的能力，但由于缺失了包括３’非编码区的羧 基末端，致使一些抑瘤基因与ＨＭＧＡ２融合后表达的复合物 失去抑瘤功能，从而导致肿瘤的发生”Ｊ。除了与间质性肿瘤 的发生有关外，ＨＭＧＡ２蛋白在许多上皮组织源性恶性肿瘤 中的表达也明显上调。近年来，学者们先后在甲状腺癌旧ｏ、 结肠癌‘“、非小细胞肺癌‘引、口腔鳞状细胞癌‘９ ３和胃癌‘１０】 等组织中发现ＨＭＧＡ２蛋白高表达，而在其相应的正常组织 中均不表达。Ｍｏｔｏｙａｍａ等¨驯认为，ＨＭＧＡ２是判断胃癌预后 的独立指标，ＨＭＧＡ２蛋白表达水平较高往往预示有远处转 移或患者的生存时间较短，而在其他恶性肿瘤中也存在类似 情况０７ｊ，因此ＨＭＧＡ２可能成为判断某些恶性肿瘤预后的独 立因素。
肿瘤２０１０年３月第３０卷第３期ＴｕｍｏｒＶ０１．３０，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ，２０ｓｓｎ．１０００－７４３１．２０１０．０３．０１７
Ｒｅｖｉｅｗ·综述
恶性肿瘤中高迁移率族蛋白Ａ２的功能研究进展
查耶．王子卫 （重庆医科大学附属第一医院普外三科，重庆４０００１６）