HMGA家族在肺癌的研究进展

HMGA家族在肺癌的研究进展摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。

HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。

本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。

高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。

人HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。

研究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重组和修复等。

现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。

1、HMGA结构和功能HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。

这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。

HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。

HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构[2]。

HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。

HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。

HMGA的酸C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。

HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。

该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。

HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。

HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等[5-9]。

它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认为是第一致癌基因。

编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的A T钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异常肽序列的N端融合。

此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[10]。

2、HMGA在肺癌中的表达肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出来的时候已经是晚期了[11]。

阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。

HMGA蛋白具备通过改变染色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转录因子。

正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。

HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。

Hillion[12]等用western blot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGA1amRNA水平通过定量PT-PCR检测，HMGA1amRNA表达也升高。

在24例肿瘤中17例（71%）HMGA1amRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。

由此认为HMGA1基因在肺癌的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。

Sarhadi等[13]通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究，评估HMGA作为肺癌标记的可行性。

发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和HMGA2明显高表达。

在增殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与低的生存期有关。

HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖及凋亡指数无明显相关。

总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而且它的表达与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。

HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。

吴颖[14]等通过免疫组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达，结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%，而10例非肿瘤组织中均不表达。

HMGA2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。

与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的表达率较无淋巴结转移高。

COX多因素回归分析显示TNM分期是患者独立预后因子。

3、HMGA在肺癌中的作用机制HMGA通过上调或者下调基因的表达而调节基因的转录，对调控细胞增殖和侵袭力有关键作用，但是导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚，已有的实验提示可能与以下有关。

3.1 HMGA的表达与细胞增殖肿瘤的发生与细胞的异常增殖相关，抑制肿瘤细胞的增殖，能抑制肿瘤的发生。

Di Cello等[15]探讨了反义HMGA2 mRNA转染质粒对肺癌系H1299细胞的抑制作用，研究发现当质粒稳定引入细胞系，HNGA2蛋白表达水平明显下降，并对细胞的增殖有明显的抑制作用。

在正常肺组织BEAS-2B细胞转染HMGA2表达载体，研究发现细胞的增殖明显增强，正常肺组织中高表达HMGA2的细胞易发生转化恶变，相反抑制HMGA2 的表达能阻断恶变，而且它与肿瘤的分级有关系。

3.2 HMGA与hTERT的表达端粒酶在hTERT的作用下延长随着细胞分裂而使端粒进行性缩短的，在细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展起到了重要作用。

Li AY[16]等研究发现：沉默干扰HMGA2导致HePG细胞端粒缩短，hTERTmRNA的减少，此作用是通过HMGA2与SP1蛋白共同作用，干扰hTERT近端启动子HDA2，导致H3-K9组蛋白的高度乙酰化。

说明HMGA2的表达刺激了hTERT的表达，导致细胞端粒酶的活动与提高，并增加端粒酶的长度。

HMGA2调节端粒酶的活性是肿瘤发生发展至关重要的机制。

3.3 HMGA的表达与Akt信号通路 Zhang[17]等研究发现在NSCLC中HMGA1过表达导致miR-222癌基因的增加，沉默表达HMGA1增加了PPP2R2A蛋白的表达和抑制Akt的信号，导致miR-222活性降低。

Cao[18]等研究发现在肺腺癌细胞中，沉默干扰HMGA1增加吉他西滨的化学敏感性，机制可能是与PI-3K/Akt信号通路相关，HMGA1可能成为肺癌新的治疗靶点。

3.4 HMGA的表达与EMT 上皮-间质转化(epi-thelial-mesenchymaltransition，EMT)是一种常见的生理病理现象，与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤侵袭和转移等过程密切相关，主要表现为上皮细胞失去极性，细胞之间的紧密连接和黏附连接减少，细胞获得侵袭和游走迁移的能力，演变为具有间质细胞形态和特性的细胞。

由于EMT参与大多数恶性肿瘤的侵袭转移过程，因此近年来在肿瘤的侵袭和转移研究中成为关注的热点。

Thuault等[19]的研究发现，在转化生长因子β信号通路中，Smad蛋白可以通过HMGA2上调其下游目标基因Snail、Twist和Slug的表达，作为上皮钙黏蛋白基因转录的抑制物，Snail、Twist和Slug基因表达上调，特别是Snail基因的表达上调，可导致上皮钙黏蛋白表达下调，细胞间极性丧失而诱发EMT。

3.5 HMGA的过表达与P53诱导的细胞凋亡 P53是抑癌基因，其活性受到抑制，很可能导致肿瘤的发生，这很可能是HMGA1在肺癌组织中的高表达导致肺癌发生的一种机制。

Pierantoni[20]等研究发现，HMGA1抑制了P53介导的细胞凋亡，而P53介导的细胞凋亡是由P53的前凋亡激活物同源结构域相互作用蛋白激酶（HIPK2）所抵抗。

HMGA1过表达促进了HIPK2在细胞浆内的重配置，抑制了P53的促凋亡功能，而HIPK2过表达又重建了HIPK2核定位和对凋亡信号的敏感性。

由RNA干扰导致HIPK2缺失可抑制HMGA1的抗凋亡作用，从而说明HIPK2是HMGA1抑制P53凋亡活性的靶点。

4、结语HMGA家族发现为肺癌的发病机制、临床病例联系及判断预后提供了一个新思路，其在肿瘤发生发展中的重要作用以及与肿瘤预后的关系已被大量的实验研究所证实。

然而，HMGA在肺癌发生发展中的具体机制仍不甚清楚，需要做进一步的研究。

探索并阐明这一机制将为临床预测肿瘤患者的诊断、预后、转移等提供参考指标，同时也能为肿瘤分子靶向治疗和开发新药物提供一个突破点。

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