高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤

高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤

章俊强;梅晓冬

【摘要】HMGB1是一种非常古老的核蛋白,在悠久的进化史中具有高度保守的特点,哺乳动物中HMGB1具有99％的同源特质[1].HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小体,调节多种基因的转录,同时作为一种炎症因子,它可被多种炎症细胞释放或分泌,参与多种疾病的发生,发展和转归,如脓毒症,缺血-再灌注损伤,关节炎和肿瘤.作为一种危险警告因子,HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2],而HMGB1在肿瘤发生发展中的作用为现今研究的热点,其作用机制尚不甚明确.本文就目前HMGB1和肿瘤的相关研究做一简要综述.

【期刊名称】《临床肺科杂志》

【年(卷),期】2011(016)012

【总页数】2页(P1930-1931)

【作者】章俊强;梅晓冬

【作者单位】230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科;230000 安徽合肥,安徽医科大学附属省立医院呼吸科

【正文语种】中文

HMGB1是一种非常古老的核蛋白，在悠久的进化史中具有高度保守的特点，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源特质[1]。HMGB1作为一种核蛋白可以稳定核小

体，调节多种基因的转录，同时作为一种炎症因子，它可被多种炎症细胞释放或分泌，参与多种疾病的发生，发展和转归，如脓毒症，缺血－再灌注损伤，关节炎和肿瘤。作为一种危险警告因子，HMGB1在无菌性损伤性炎症和感染性炎症中作用机制和生物学效应已被国内外学者系统阐述[2]，而 HMGB1在肿瘤发生发展中的

作用为现今研究的热点，其作用机制尚不甚明确。本文就目前HMGB1和肿瘤的

相关研究做一简要综述。

一、HMGB1的结构

HMG超家族成员均含有能和DNA结合的同源性碱性结构域，即HMG盒(HMG boxes)，分子量约25－30千道达尔。人类HMGB1基因由六个外显子组成，定

位于人类染色体13q12，编码一条215个氨基酸序列的单链多肽。结构上，HMGB1由3个区域组成:两个含正电荷区域(A盒和B盒)和一个呈负电荷的羧基

端[3]。功能上，A盒和B盒为DNA结合区，B盒具有细胞因子样活性，可诱导巨噬细胞分泌其他炎症因子。其细胞因子活性可被A盒所拮抗。和高聚糖终末产物

受体(RAGE)结合位点位于150到183氨基酸残基之间。

二、HMGB1的释放

HMGB1有两种分泌(释放)方式:主动分泌和被动释放[2]。

主动分泌由炎性细胞分泌(如单核细胞，巨噬细胞等)。当这些细胞被激活后，可促使核池内的HMGB1乙酰化并促使其在细胞质中重新分布。当炎症细胞接受第二

信号后，即可分泌出分泌型溶酶体，其中包含有HMGB1。

别动分泌由坏死细胞分泌。当细胞发生损伤和坏死后可被动释放HMGB1。但凋亡细胞却相反，它可修改其染色质，使HMGB1和残体紧紧连在一起，阻止其释放。由于坏死细胞释放HMGB1，而凋亡细胞不能释放，所以HMGB1又被看成是组

织细胞坏死的标识，即“坏死标志物”。尽管凋亡细胞不能释放HMGB1，但它可以被巨噬细胞吞噬，被吞噬后可以激活巨噬细胞主动分泌HMGB1。

三、HMGB1的生物学功能

在细胞内，作为DNA的伴侣蛋白，HMGB1参与到DNA的复制，重组，转录和

修复。HMGB1既表达与正常细胞，又表达与肿瘤细胞中。HMGB1可以和某些在肿瘤的发生发展中具有重要作用的转录因子相互作用并加强这些转录因子的活性，这些抑制包括p53，p73，Rb蛋白，Rel/NF－κB家族成员及细胞核激素受体如

雌激素受体[4，5]，暗示着HMGB1在肿瘤发生机制中具有重要作用。

细胞外的作用:HMGB1被主动分泌或被动释放后，可以和目标细胞上的特异性受

体结合，产生相应的生物学作用。

1.组织修复作用:HMGB1可以促进血管内皮细胞和肌细胞，连接细胞的增生，募

集和激活干细胞，发挥组织修复的作用。

2.促炎症作用:激活多核白细胞(PMN)单核巨噬细胞及NK细胞，促使炎症介质的

产生和释放，发挥促炎症作用

3.免疫防御作用:促进未成熟树突状细胞(DC)成熟和迁移，并促进T淋巴细胞极化，发挥免疫防御作用[2]。

4.和相关受体(如RAGE)结合，促进肿瘤组织血管生成，促进肿瘤细胞和组织的生

长[6]。

HMGB1的不同生物学作用和与之结合的不同受体有关，现已发现能和HMGB1

结合并产生相应生物学效应的受体有多种，包括:高聚糖终末产物受体(RAGE)、

toll样受体2，4(TLR2，4)，多配体蛋白聚糖、酪氨酸磷酸酶、血栓素等。先将常见的受体及相应生物学效应综合列表如下(表1)。

四、HMGB1和肿瘤

HMGB1是细胞核内DNA结合蛋白，在某些关系到肿瘤发展的基因的转录中起到重要作用。坏死的肿瘤细胞可释放HMGB1到微环境中去，而细胞外的HMGB1

可导致慢性炎症/修复性反应，可导致肿瘤细胞的存活，进展和转移[7]。HMGB1

的过度表达，特别是HMGB1-RAGE的过度表达，常见于诸如胸部肿瘤，结肠肿瘤、肺部肿瘤等多种肿瘤的体液和组织中。2000年，Hanahan等提出一个模型，用来定义和评估肿瘤的六项特性[8]，这六项特性分别是:无限增值潜能;血管生成能力;逃避程序性死亡(凋亡)的能力;自行分泌大量生长信号的能力;对生长抑制剂的不

敏感性;组织侵犯和远处转移的能力。所有的这些特质都和HMGB1的不同定位，

浓度水平有一定的关系。

表1 HMGB1受体形式和作用受体类型 HMGB1和受体结合后产生的相应生物学

效高聚糖终末产物受体激活MAP激酶，促进肿瘤的生长，转移和金属蛋白酶的释放。同时调节细胞的运动，激活Ras和NF-κ，参与炎症反应。应toll样受体2，

4 激活巨噬细胞，并强力刺激 NF－κB的活性，激活固有免疫系统，诱导新生血管形成。多配体蛋白聚糖 HMGB1连接多配体蛋白聚糖到细胞外基质，参与单纯上

皮细胞的粘附和迁移，参与细胞的早期扩散纤溶酶原通过三元络合物的形式激活

纤溶酶，结合组织型纤溶酶原激活剂。

HMGB1可以保护哺乳动物细胞免受某些因素造成的细胞凋亡，如紫外线照射、CD95、TRAIL、Casp-8、Bax 等诱导。定向清除胰腺肿瘤细胞的RAGE可以导致凋亡增加[9]，这说明HMGB1/RAGE途径在胰腺肿瘤的凋亡调节中发挥重要作用。活化的HMGB1和他的受体RAGE会激活NF-κB，后者将正相调节白细胞粘附分子、促炎症细胞因子产物及血管生成因子，从而促进炎症和血管的生成[10]。针对HMGB1的靶向抗体在体内和体外均可抑制血管生成。

研究表明，HMGB1以时间－剂量依赖的方式调节淋巴细胞的增殖。端粒维持是细胞保持无限增殖能力的重要原因，在人类端粒的缩短可以导致“复制衰老”，阻断细胞的分化。在有丝分裂期间，HMGB1脱离染色体而参与到端粒维持中去。在植物中，缺少HMGB1可导致端粒的缩短，而HMGB1过度表达可导致端粒的延长。但这二者之间的明确关系在哺乳动物中尚不清晰。