2021年Brugada综合征传统认识与证据的更新(全文)

2021年Brugada综合征:传统认识与证据的更新（全文）

Brugada综合征（Brugada syndrome, BrS）是与离子通道基因突变相关的一种遗传性心脏离子通道病，主要表现为心电图右胸（V1－V3）导联J点抬高伴ST段穹窿样抬高，临床上其特征是在可能发生多形性室速和室颤，引起晕厥，甚至心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）。BrS的全球总发病率约为0.05％1，以东南亚发病率最高（1/1000－2000），欧美相对较低(1/5000－10000)，健康青年男性多见2。Brugada 兄弟于1992年最早报道了8例心电图表现为右束支阻滞图形伴ST段抬高的患者反复发生晕厥和猝死的报告3；1996年由严干新教授等率先引入了BrS这一概念，随后于2002年4以及2004年5分别制定了BrS的两个国际专家共识。2015年美国心脏节律协会（HRS）、欧洲心脏学会（EHRA）和亚太心律协会（APHRS）的18位来自美国等多个国家的相关专家在中国上海制定了J波综合征（包括BrS和早复极综合征）的上海共识，至今用于指导J波综合征的研究及临床诊治，处于核心的地位。2020年9月29日由中国心电学会遗传心律失常心电图工作委员会举办的遗传性心律失常专题讨论会就BrS的病因（发病机制和遗传学）、诊断（诊断标准、鉴别诊断）、危险分层以及治疗等同时结合两个临床病例进行了系统的阐述、讲解和讨论，本文予以总结，希望能增进临床工作者对BrS的进一步了解并予以重视和关注。

1. BrS的发病原因

1.1 遗传学

上海共识明确了18个与BrS相关的基因，分别是SCN5A，SCN10A，SCN1B，SCN2B，SCN3B，GPD1L，RANGRF，SLMAP，KCNE3，KCNJ8，KCNE5，KCND3，HCN4，CACNA1C，CACNB2B，CACNA2D1，TRPM4和PKP2的变异，多为钠、钾、钙离子通道相关基因的变异20。其中SCN5A 基因的变异最常见，检出率约为18％－28％21，是中国指南唯一推荐检测的BrS相关基因6，但这个基因的假阳性率为3％－5％22。上海共识7认为：应以概率论来解读基因结果在诊断BrS的作用，不能单纯根据基因检测结果进行诊断或排除诊断，基因结果应结合临床资料作为支持诊断的证据。

1.2. BrS发病的电生理学机制

发病机制尚未完全阐明，目前较认可的三种假说包括：复极化假说、去极化假说和神经嵴假说。这三种理论在BrS的发生中并非独立存在，也可能通过相互协同而发挥作用9。

1.2.1 复极化假说

复极化假说认为BrS的形成与内向钠、钙电流以及外向钾电流异常有关。产生Ito的钾通道在右心室流出道外膜区域分布较内膜多，故心外膜1相有明显的尖峰（动作电位1相）和尖峰后切迹（图1－A）10, 11，内、外膜间的尖峰电位差是心电图J波形成的原因。在正常心脏，J波幅度小或与QRS波融合，但当动作电位0期Na+内流减少时（如SCN5A基因突变或使用钠通道阻滞剂），造成峰电位幅度降低，或Ca2+内流减少导致2相幅度降低时，Ito相对增大，内、外膜电位差更明显，因此1相膜电位迅速下降，形成明显切迹，2相圆顶波下移，穹窿变小；心电图上J 波也更突出。如若峰电位进一步被抑制，Ito相对更大，Ca2+内流明显减少乃至完全不能内流，至平台期完全消失，膜电位提前复极，APD缩短，复极的透壁离散度明显增加。心外膜细胞2相圆顶波不均一丢失，处于圆顶期的外膜细胞与丢失圆顶期的外膜细胞之间存在电位梯度，电流从前者流向后者，发生2相折返，使后者再次除极，出现R－on－T的室性早搏，引发室速/室颤（图1－B）12－14。

图1 BrS发生的复极化假说。

1.2.2 去极化假说

除极化假说认为右室流出道（RVOT）处的传导延缓是BrS发生的重要原因。Nademanee等15发现BrS患者在RVOT外膜由于传导延迟心电图可观察到晚电位和碎裂双电位，对该处射频消融后，患者VT/VF易感性降低，且心电图恢复正常。由于RVOT处兴奋传导减慢引起的延迟除极（图2－A，2－B），使RVOT与右心室之间存在电位差，使得兴奋由右心室传至RVOT，再回到右心室，构成传导的闭环（图2－C）。此时对应RVOT体表投影的V1－V3导联则出现ST段上抬（图2－D）。在下一个心动周期，RVOT电位高于右心室，闭环传导方向反转（图2－E），则ECG出现T波倒置（图2－F）16。RVOT部位的兴奋传导减慢可能与SCN5A基因突变17、Cx43的减少和心肌纤维化18有关。

图2 BrS发生的除极化假说。

1.2.3 神经嵴细胞假说

这个假说整合了去极化和复极化假说，认为RVOT及其周围组织与心脏其他部位胚胎来源不同，故而电生理、解剖特性也有所不同。BrS的发生是由于胚胎发育中RVOT及其附近组织神经嵴细胞异常表达，导致了缝隙连接蛋白，尤其是Cx43的异常表达，使得心肌复极不均一，且合并RVOT 部位传导延缓，最终导致ECG改变和恶性心律失常19。

在讨论环节中，严干新教授指出复极异常是主要机制，下列证据不支持除极假说：奎尼丁治疗有效是阻断Ito电流，而其他的Ⅰ类药物如氟卡尼、普罗帕酮却诱发BrS波；RVOT区域射频消融治疗BrS不能作为除极化假说的支持证据，只能说明BrS病变局限在RVOT处。2型和3型BrS 相当于是在其他导联上的J波抬高和ST段抬高，类似于传统意义上的早复极综合征，危险性不高。在下壁导联上可罕见1型BrS波，在慢频率下可出现，频率快时又消失，呈动态变化。严教授认为Brs和早复极综合征机理相通。用病例证实奎尼丁虽然是钠通道阻滞剂，但能阻断Ito电流是强有力的治疗药物。

3、BrS的诊断

3.1 诊断标准

上海共识7更新了BrS的诊断标准，即：（1）在第2、3或第4肋间的右胸导联（V1－V2）6个位置中，有≥1个导联观察到自发性1型Brugada心电图（J点抬高≥2mm伴ST段穹隆样抬高）即可确定诊断；（2）若由钠通道阻滞剂、发热或饱餐激发出的1型Brugada心电图，需同时具备以下至少一项表现方可诊断为BrS：①有VF或多形性室速的证据；②晕厥很可能由心律失常引起；③＜45岁的家族成员中发生SCD且尸检阴性；④家族成员表现为穹窿型ECG改变，或夜间濒死呼吸。如果上述患者由电生理检查中给予1－2个期前收缩可诱发出VT/VF，则更支