药物设计学第二章药物设计原理和方法.ppt
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致畸性与旋光异构有关
20世纪60年代发生的“反应停”事件 ，警示着人们对新药安全性的重视。 加速了药物设计的发展。
OO H N
N
O
O
药物 设计
药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方 组成、单元剂量等。
剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
相似性原理在很大程度上 不需要了解药物作用靶标 的分子结构，即使不清楚 先导物的作用机理，也可 根据一定的法则从分子结 构出发进行变换，实现分 子的优化操作。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的 构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此 外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
揭示作 提高优 用机理 化效率
比先导化合物具有 更好疗效、更小/ 少毒副作用的新药
侯选药物
分子结构相似（相对分子 量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多 原理和假设，指导新药设 计和构效关系的研究。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 强效β受体阻断剂
b O
开链苯乙酮化合物， 活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
揭示作 提高优 用机理 化效率
侯选药物
注意的问题：
分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
开始设计的化合物结构应 尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
在药物中并非含有相同药 效基团的类似物都有相似 的生物活性。药物的生物 活性是在复杂的体系中呈 现，与生物靶标结合时， 分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同， 都会导致不同的活性。
二、生物电子等排取代
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相
似的生物效应，也可产生相反的生物效应。
例：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
R H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
பைடு நூலகம்
三、环类似物 合环与开环 合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 ①影响分子与受体的识别和结合； ②影响药代动力学性质。
先导化合物的发现 靶标的确证是新药研究
先导化合物的优化 中众多新技术的推动力
CH3SO2
S OH
Cl O
N
O
NH2
Tenidap
NH2SO2 O O
N
N
CF3
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
天然产物 的先导物
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
先导化合物的优化
在早期研究中同时评价药效和药 代性质，可降低后期开发的风险
对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
天然产物 化学合成物 生物合成物
先导化合物不能直 接成为药物的原因
作用强度或特异性不高 药代动力学性质不适宜 有较强的毒副作用
靶标的确定
化学上或代谢上的不稳定性
新药设计 模型的建立 与研究 先导化合物的发现
先导化合物的优化
对先导物结构作化 学改造和修饰，以 优化物理化学和生 物学活性
结构复杂 合成困难 资源有限 疗效欠佳
揭示作 提高优 用机理 化效率
例如：吗啡和局 麻药可卡因的结 构修饰和改造。
侯选药物
修饰/改 造碎片 类似物
结构简化 便于合成 毒副作用更小/少 利于工业化 药效提高、新的药效
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立
新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险
5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
昂丹司琼
N
Cilansetron
西兰司琼
活性提高10倍
20世纪60年代发生的“反应停”事件 ，警示着人们对新药安全性的重视。 加速了药物设计的发展。
OO H N
N
O
O
药物 设计
药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方 组成、单元剂量等。
剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
相似性原理在很大程度上 不需要了解药物作用靶标 的分子结构，即使不清楚 先导物的作用机理，也可 根据一定的法则从分子结 构出发进行变换，实现分 子的优化操作。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子的 构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此 外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
揭示作 提高优 用机理 化效率
比先导化合物具有 更好疗效、更小/ 少毒副作用的新药
侯选药物
分子结构相似（相对分子 量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多 原理和假设，指导新药设 计和构效关系的研究。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 强效β受体阻断剂
b O
开链苯乙酮化合物， 活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
揭示作 提高优 用机理 化效率
侯选药物
注意的问题：
分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
开始设计的化合物结构应 尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
在药物中并非含有相同药 效基团的类似物都有相似 的生物活性。药物的生物 活性是在复杂的体系中呈 现，与生物靶标结合时， 分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同， 都会导致不同的活性。
二、生物电子等排取代
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相
似的生物效应，也可产生相反的生物效应。
例：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
R H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
பைடு நூலகம்
三、环类似物 合环与开环 合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 ①影响分子与受体的识别和结合； ②影响药代动力学性质。
先导化合物的发现 靶标的确证是新药研究
先导化合物的优化 中众多新技术的推动力
CH3SO2
S OH
Cl O
N
O
NH2
Tenidap
NH2SO2 O O
N
N
CF3
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
天然产物 的先导物
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
先导化合物的优化
在早期研究中同时评价药效和药 代性质，可降低后期开发的风险
对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
天然产物 化学合成物 生物合成物
先导化合物不能直 接成为药物的原因
作用强度或特异性不高 药代动力学性质不适宜 有较强的毒副作用
靶标的确定
化学上或代谢上的不稳定性
新药设计 模型的建立 与研究 先导化合物的发现
先导化合物的优化
对先导物结构作化 学改造和修饰，以 优化物理化学和生 物学活性
结构复杂 合成困难 资源有限 疗效欠佳
揭示作 提高优 用机理 化效率
例如：吗啡和局 麻药可卡因的结 构修饰和改造。
侯选药物
修饰/改 造碎片 类似物
结构简化 便于合成 毒副作用更小/少 利于工业化 药效提高、新的药效
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
新药设计 与研究
靶标的确定 模型的建立
新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险
5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
昂丹司琼
N
Cilansetron
西兰司琼
活性提高10倍