棒状链霉菌控制抗生素合成的调节机制

编 码青 霉 素 结合 蛋 白 的基 因ｐ ｐ 和 ｂＡ
２ ，克 拉 维
酸 生 物 合 成 必 需 的 未 知 功 能 基 因 （ ｌｙ ，ｏｐ 和 ￣ ｃｐ ｐ Ａ Ｊ ｏ ｐ ） ， 以及编 码 一 种 赖 氨 酸Ｒ． （ ｙ Ｒ— ｐ ） ｐ Ａ２ 型 Ｌ ｓ ｔ ｅ ｙ
调节 蛋 白基 因ｃａ 等 。 ｌＲ
因簇 包 括编 码 生物 合 成 酶 的基 因 ，如ｐ ｃ ， ｃ ｐｂ
到 了一 株 ２羟 甲基 克 拉 维烷 和 内 酰胺 克拉 维 烷 低 产 ．
菌 ， 该菌 完 全 不 能 生成 克 拉 维烷 一一 化 物 ； 而敲 除 ２羧 ｃｍ５ 因 导致 了羟 甲基 克 拉维 烷 和 克拉 维烷 ．． 化 ｖ 基 ２羧
烷 一． 酸 、２ 甲羧 基 甲基 克 拉维 烷 、２羟 甲基 克拉 ２羧 ． 一
维烷 、羟 乙基 克 拉 维烷 和 内酰 胺 克 拉 维烷 等 ， 它们
无 Ｂ． 内酰 胺 酶抑制 活 性 ，这显 然 与克 拉维 酸 的 （ Ｒ ３，
１ 克拉 维烷 生 物合成 ． ２
棒 状 链 霉 菌 中 负 责 克 拉 维 酸 一 拉 维 烷 生 物 合 克 成 的三 个 基 因簇 已被 分 离 。 克拉 维 酸 基 因簇 最初 是 通 过 与 ｃ ｓ 基 因杂 交 而 得 到 分 离 ，该 基 因编 码 克拉 ａ２ 维烷 合 成 酶 。第 二 个 基 因簇 ，命 名 为 克 拉 维 烷基 因 簇 ，是 通 过 以ｃ ｓ 基 因 作探 针 而 分 离 的 ，ｃ ｓ 是 一 ａｌ ａｌ 个 编 码 合 成 克 拉 维 烷 同工 酶 的重 复 基 因 。该基 因簇 （ 拉 维烷 基 因簇 ）包 括 基 因ｃ ｍｌ： ｖ ３ ｖ 克 ｖ ￣ ｃ ｍｌ ，ｃ ｍＧ ｌ Ｊ 和 ｃｍＰ （ 图２ —Ｉ ｖ 如 ｂ Ｉ ）。这些 基 因参 与 克拉维 烷 的生 物 合 成 是通 过 敲 除 特 定基 因 （ ｖ ， ｖ 和ｃ ｍ５ ｃ ｍｌ ｃ ｍ２ ｖ ） 从 而 导 致５ 克拉 维 烷 的部 分 生成 受 损 ，但仍 能合 成 Ｓ 克 拉 维 酸 的 突 变 体 而 得 以揭 示 。 敲 除 ｃ ｍ２ 因 得 ｖ 基
因子 ）相 关 的抗 菌 化 合 物 ，但对 这 些化 合 物 尚未 进 行研 究（ ） 图１。
１ 棒状 链霉 菌 中抗生 素 的生物 合成 和 遗传 学
１ 头霉素ｃ ． １ 和克拉维酸 生物合成
棒 状 链 霉 菌 合 成 头 霉 素 Ｃ与 合 成 克 拉 维 酸 并 行 。 两化 合 物 的生 物 合 成基 因在 基 因组 中是 紧 挨着 的 ，形 成 了一 个 约 ６ ｋ 的超 级 基 因簇 。头 霉 素 Ｃ ０ｂ 基
头 霉 素 Ｃ、克 拉 维 酸 和 其 它 带 克拉 维烷 结 构 化 合 物 生 物 合 成 的 多 年 研 究 ， 发 现 在 棒 状 链 霉 菌 中 ，存 在 着 网络 调 节 机 制 ，并 通 过 途 径 专 一 性 调 节 器 或 者 多 效 调 节 器 ， 来 控 制 不 同化 合 物 的 合 成 。 有 迹 象 表 明 ， 在 该 链 霉 菌 中 ，可 能还 存 在 着 一 种 Ｙ． 内酯 的 丁 信 号 系 统 。此 外 ，棒 状 链 霉 菌 还 具 有 一 种 不 同 于 以 前报 道 的 、存 在 于 其 它 链 霉 菌 中 的 严 格 应 答 机 制 。 关 键 词 ： 克 拉 维 酸 ； 头 孢 霉 素 ｃ 调 节 ； 棒 状链 霉 菌 ； ｐ Ｇ ｐ 多 效 调 节 因子 ； Ｙ一 内酯 ； ｐｐ ； 丁
中图分类号：Ｒ ７ ． ９ ８Ｉ
文献标识码 ：Ａ
文章编号 ：１０ —７ ｉ ０ ００ —２ １ ７ ０ １ ５ （ １）６０ ７ — ８ ２ ０
棒状 链霉 菌 （ ｃａ ｕｉｅｕ ）产 生头 霉 素Ｃ、克 ｌｖ ｌ ｒｓ ｇ 拉维 酸 和 多种 具 有克 拉 维烷 结构 ，且 呈 ｆ ５ ） 体 ３ ｓ立 化 学构 型 的化 合 物 。所 有 这 些 化 合 物 具 有 典 型 的 四 元 １． ３ 内酰 胺 环 。５ 一 拉 维 烷 化 合 物 ，例 如 克拉 维 Ｓ克
国 外 医 药 抗 生 素分 册 ２ １年 １月 第３ 卷 第６ ００ １ １ 期
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棒 状 链 霉 菌 控 制 抗 生 素 合 成 的调 节机 制
朱碧银 编译 洪 文 荣 审校
（ 福州大学生物科学与工程学 院， 福州 ３ ０ ０ ） ５ １８ 摘 要 ：棒状 链霉菌产 生大量天然产 物 ，包括抗 生素 、抗肿瘤 药物 、 ． 内酰胺 酶抑 制剂或 免疫 调节活性物 质等 。经过对
物 的合 成 受 损 伤 （ 图３ 。基 因ｃ ｍ， 破 坏 的 突 如 ） ｖ 被 变 体产 生 了未 达 到检 出水 平 的 克拉 维烷 一 一 酸 、克 ２羧
ｃｆ ｃ Ｅ ｃｆ ， ｍｃ ，ｃ Ｊ ｃ ｃ ｅ Ｄ， ｅ ， ｅＦ ｃ Ｉ ｍｃ， ｉ ｈ， ａ． 基 己二 酸 ｆ ｎ 氨 前 体 的生 物 合 成 基 因 （ Ｈａ 和ｐ ｄ 因 ） ， ￣ ｌｔ ｃ 基 ． 内酰 胺ｃ 瑾 如 ， ｃ Ｒ￣ｐ ｐ７ 基 ｉ ｍｃ 因 （ 测 为 头 霉 素 转 运 蛋 白 ） 以及 编码 Ｓ 推 ＡＲＰ 节 调
５ Ｒ）立 体 化 学 构型 密 切 相 关 ，但 是具 有 抗 真 菌或 抗 细 菌 活 性 。此外 ，棒 状 链 霉 菌 还 能 产 生 带 一个 吡 咯 酮 （ ｙｒｔｉｅ ｐ ｒｏｈｎ ）结构 的抗 菌素 ：全 霉 素 ，据 报道 全 霉 素 具 有 抗肿 瘤 活 性 。这 些 化 合 物 的合 成 似 乎 与 网 络 调 节 分 子有 关 ，且 受 其 控 制 。有报 道 ：棒 状 链 霉 菌 还 产 生 一种 与衣 霉 素 和 他 克 莫 司 （ 一种 免疫 调 节