偏头痛机理

偏头痛发病机理与防治的研究进展


偏头痛发病机理与防治的研究进展

临床神经病学杂志 2000年第3期第13卷 综述

作者：何小华　张苏明　阮旭中

单位：同济医科大学附属同济医院神经内科　430030

最近调查发现大约17.6%的妇女、5.7%的男性平均每年有1次以上的偏头痛发作［1］。此外，尚有许多人具有偏头痛的遗传发病倾向。由于多种原因，偏头痛是一种最易误诊、误治和了解得非常不够的疾病。事实上，有大约60%的妇女、70%的男性偏头痛患者从未诊断为这种疾病。目前，虽然有许多药物用于偏头痛发作的治疗和预防，但没有一种药物能够根治，仅仅是对症治疗，而且，这些对症治疗并不是对所有偏头痛患者都有效。这种情况的出现主要是因为对偏头痛的原因及发病机理认识不清楚，为此现将近年来有关偏头痛的发病机理及防治综述如下。

1　发病机理

2.1　血管源学说　1963年Wolff提出血管源学说，认为颅内动脉收缩引起先兆，继之颅外血管扩张，血管周围组织产生血管活性多肽导致无菌性炎症而诱发头痛。近来，应用磁共振、质子发射及经颅多普勒等先进技术对偏头痛发作前、发作中和发作后的血流变化进行广泛的研究。Cutrer等研究显示在视觉先兆早期，对侧枕叶血流下降30%左右，且证实在先兆结束、头痛开始时血流仍然减少。因此血管扩张不能作为疼痛的唯一解释。目前多认为偏头痛是一种脑功能失调，其所有症状都是脑功能相关改变的结果。尽管血管最终参与，但似乎仍是第2位的。故既往“血管性头痛”这一名称由于忽视神经源改变所起的决定作用是不可取的。

1.2　神经源学说　是目前最受重视的观点，该学说认为神经功能改变在先，而血流量的变化是继发的。

1．2．1　扩散性抑制（SD）假说　是指各种因素刺激使大脑皮质局部神经元去极化，并导致皮质电活动的抑制，由刺激部位向周围组织呈波浪式扩展的一种脑电病理生理性改变。Welch等利用脑磁图和功能磁共振等技术检查有视觉先兆的偏头痛患者，发现在先兆开始时，大量视皮质神经被激活，但在几分钟内出现这种激活的抑制，并以3～6mm/min的速度扩散到整个视觉皮质。其时程与先兆同步，并在5分钟之内出现300%脑血流的增加，结论认为偏头痛先兆与枕叶皮质的超氧化作用有关。而且这种高氧很快传播至视皮质以外，包括红核、黑质及与痛觉相关的脑区，并到达对侧，也许这就是为什么偏头痛发作过程中有大血管扩张的原因。在无先兆偏头痛中，有类似于有先兆偏头痛的血流变化，只是均匀地激活疼痛组织结构，故无先兆症状。

如刺激包括痛觉的其它结构，则可产生恶心、呕吐及其它偏头痛等典型症状［2］。

1．2．2　神经递质学说　5-HT、去甲肾上腺素及多巴胺等神经递质早已被提出与偏头痛发作有关。其它引起疼痛的物质还有P物质、降钙素基因相关肽及神经肽A等。目前最为肯定的与偏头痛有关的神经递质首推5-HT，许多治疗偏头痛的药物通过与5-HT受体作用而发挥疗效。 偏头痛前驱期，血浆去甲肾上腺素水平增高，血小板聚集，后者释放大量5-HT；中缝核功能失调也可促使5-HT能神经纤维释放5-HT，大量释放的5-HT直接作用于脑膜血管上的5-HT受体，过度收缩脑膜血管。在头痛发作的前期，5-HT水平急剧下降，而尿中5-HT代谢产物增加，使脑膜血管扩张。与偏头痛相关的有5-HT1、5-HT2和5-HT3受体［3］。5-HT1受体广泛分布于脑、特别是颅内血管及脑干的中缝背核及大核。其中脑干这2个区域在偏头痛的形成中起重要作用，被某些专家称之为“偏头痛启动位点”，这是最近被普遍接受的一个观点。另外，Hans C等应用PET扫描证实偏头痛发作中、发作后及发作间期大脑皮质及脑干均显示血流量的增加。给予Sumatriptan治疗能减轻头痛及其它偏头痛症状，且大脑皮质的血流也恢复正常，但脑干血流仍是增加的。这提示脑干持续的激活不是头痛或其它任何偏头痛症状的结果，而可能是偏头痛的内在致病因素［4］。5-HT3受体主要位于延髓的呕吐中枢，一些专家推测这些受体在偏头痛发作中被激活，5-HT3受体拮抗剂可能对偏头痛的恶心呕吐治疗有效。

1．2．3　三叉神经血管学说　三叉神经血管系统被认为是另一个偏头痛相关中心。这个系统的关键结构是脑脊膜和三叉神经。信号起源于脑干，通过三叉神经血管系统与脑、面及脊髓的血管相连，引起无菌性炎症，触发头痛。值得注意的是这里的炎症是神经性的，即它来源于疼痛相关化学物质通过三叉神经末梢（传出神经）进入血管周围区域。与三叉神经血管系统最相关的神经肽是降钙素基因相关蛋白（CGRP），其次是P物质等。

1.3　离子学说　实验证实低镁能促使中枢神经递质，如5-HT、去甲肾上腺素的释放，使血小板过度激活，引起谷氨酸诱导的扩散性抑制。而细胞外高钾则可使血管平滑肌收缩，血管痉挛，局部缺血，皮质神经元活动抑制，继而导致偏头痛。编码电压门控钙通道α1亚型基因的错义变异在家族偏瘫型偏头痛发现之后，其它钙通道基因的变异也被认为参与偏头痛的发病过程［5］。钙进入神经细胞，则钾外流。钙通道异常可使细胞外钾离子增高，后者可诱发扩散性抑制，导致偏头痛的发作。许多钙通道亚型

基因已被克隆、测序，其在人体基因组上的位置已清楚，但直接假说尚待进一步阐明［6］。

1.4　遗传学说［7～9］　偏头痛是一种遗传倾向的疾病，其遗传成分大约是40%～50%，单亲患偏头痛者大约有50%的机率可患偏头痛，这种易感性既非心理也非环境所诱发。但像Alzheimer病一样，只有极少数的偏头痛患者被认为是单基因变异，大多数为多基因遗传。尽管目前偏头痛的基因诊断尚存在很多问题，但相信在不久的将来，偏头痛定会被客观的DNA检测方法诊断出来。 钙通道基因CACNLIA4的一个变异可能引起家族偏瘫性偏头痛，是一种常染色体显性遗传疾病，特征为：头痛伴有偏瘫，有时伴有发作间期的眼震、共济失调和静止性震颤。其基因缺陷与染色体19p的标记物（markers）相连，最近发现在编码电压门控钙通道α1亚型的基因功能保留区有4个不同的错义变异。 Peroutka等已证实多巴胺基因DRD2的上百个多态性，多巴胺DRD2基因型和偏头痛发作频率之间有确切关系，多巴胺能的“高敏感性”在偏头痛中是存在的。多巴胺DRD2 NcolC基因见于80%的普通型偏头痛患者，但也在70%的对照组中发现，研究提示DRD2的变异可能改变多巴胺受体的密度及其糖代谢率。 最近Dr Damish等进行双胞胎研究的结果之一是在有先兆头痛和无先兆偏头痛之间有遗传差别。在有先兆偏头痛先证者第一代中，患有先兆偏头痛的机会增加4倍，但未增加无先兆偏头痛的风险。在无先兆偏头痛先证者的第一代中，患无先兆偏头痛的机会增加2倍，也未增加有先兆偏头痛的风险。

2　治疗和预防［10～14］

2.1　避免偏头痛的一切诱发因素，包括精神紧张、睡眠不足、声、光及化学气味刺激、被动吸烟、饮酒（特别是红酒）、一些扩张血管的食物（鱼、某些巧克力）和一些含有硝酸盐的食物。当然有些诱发因素是不可控制的，例如：气象和月经周期。气象以高温、潮湿、多雨及气压下降等与偏头痛发作的严重性及高频率密切相关。尽管不可控制，但仍可尽量避免。在德国，就有一个专门提供的电话号码可让偏头痛患者了解对其不利的气象情况。

2.2　急性期的症状性处理：（1）镇痛药：包括Fiorinal、可待因等。（2）止吐药：包括Metaclopramide、丙氯拉嗪等。（3）非甾体类抗炎药（NSAID）：包括奈普生、奈普生钠及布洛芬等。（4）5-HT受体激动剂：因为5-HT能收缩血管，许多专家相信5-HT受体是治疗急性偏头痛发作的靶点，5-HT受体激动剂可收缩扩张的颅内血管并减轻血管周围的无菌性炎症，减少三叉神经系统的传出性痛性物质释放，从而减轻头痛。但由于非选择性受体激动剂的副

作用多，而且由于5-HT1D受体在偏头痛的发作机理方面起着决定性的作用，故近年来开发了新型5-HT1D受体激动剂Sumatriptan。尽管有其它数据显示偏头痛发作中血脑屏障开放，5-HT1D受体激动剂Sumatriptan或二氢麦角胺可能进入脑到达以上提到的“偏头痛启动位点”，从而发挥作用，但多数专家尚未在这一点达到一致。目前认为其首先作用于血管壁，对偏头痛颅内扩张和水肿的血管具有强烈的收缩作用，另外还可作用于三叉神经末梢，减少降钙素基因相关肽等其它神经肽的释放，从而起到治疗偏头痛的作用。其副作用主要是较轻的胃肠道症状，个别病人可发现心电图T波的改变。因此对合并冠心病或高血压者应慎用此药。新一代Triptan药物，包括：Zolmitriptan、Rizatriptan、Naratriptan、Eletriptan及Alniditan等等，被认为是比Sumatriptan更具特异性的5-HT受体激动剂。具有作用快，持续时间长和副作用少等优点。（5）多巴胺拮抗剂：包括Metaclopramide、Chlorpromazine和Prochoperazine等，其有效率为60%以上。（6）皮质类固醇：对严重的偏头痛持续状态，应用地塞米松或强的松龙可见明显效果。

2.3　预防治疗　对平均每月2次以上或严重发作的偏头痛患者，应采取预防性治疗。可选用以下任一种预防发作的药物，连续用药2～3个月，如果无效再换其他药物。（1）β受体阻断剂：包括Propranolol(心得安)、Nadolol、Timolol、Atenolol和Metoprolol等。其作用机理系阻断脑血管壁上β型肾上腺素受体的兴奋，而防止脑血管的扩张，已证明此类药物对预防偏头痛有肯定的疗效。（2）钙通道拮抗剂：包括尼莫地平、Verapamil(维拉帕米)、Diltiazem和Nifedipine(硝苯吡啶)等。通过阻止钙离子内流而抑制脑血管的痉挛，同时也具有抑制血小板聚集和5-HT释放作用，故对偏头痛有效。有报道尼莫地平的有效率可达93%。（3）5-HT2受体拮抗剂：主要药物有Methysergide(美西麦角)和Pizotifene（苯噻啶），为5-HT2竞争性拮抗剂，其通过阻止5-HT作用于脑膜血管床上的5-HT2受体，而避免激活花生四稀酸形成的代谢物（如前列腺素）参与无菌性炎症反应。为预防偏头痛最有效的药物之一。（4）抗抑郁药：包括三环类及单胺氧化酶抑制剂类。常用的单胺氧化酶抑制剂苯乙肼可抑制单胺氧化酶活性，减慢5-HT的降解，维持血浆中5-HT的含量，阻止血管扩张。其有效率可达80%。（5）激素替代治疗：有人报道2/3的女性偏头痛患者在绝经后，其偏头痛症状得以改善，而2/3子宫切除的女性患者偏头痛症状加重。尚不清楚什么原因，雌激素替代治疗在某些偏头痛患者中使症状加重，而在某些病人可减轻症状。对那些雌激素替代治疗症状反而加

重的患者，Silberstein 提出以下几点建议：减少雌激素的用量；将杂合的雌激素换成纯净的雌二醇或雌酮；间断服用改为连续用药；口服途经改为非胃肠道途径（如经皮环）；最后还可试加少量雄激素。

参 考 文 献

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