抗寄生虫药物研究进展

仍知之甚少，目前仍缺乏非常成功的 寄生虫疫苗。并且，佐剂的选择和免 疫 程 序 也 将 影 响 疫 苗 打 入 市 场 能 力。 因此，与已经成功的抗寄生虫药物相 比，疫苗必须表现得格外有效和经济 才能赢得市场。目前并不具备与化学 药物抗衡的能力。
2. 抗寄生虫药物的安全性问题。 动物抗寄生虫药物的安全性问题近年 来也非常引人关注，这主要是药物对 靶动物的毒性问题，如：药物本身引 起的毒、副反应（甲硝唑对神经系统 的毒性作用及致畸作用）；药物引起的
药物 氯喹 甲苯达唑
奥沙尼喹
吡喹酮
伊维菌素
表 4 寄生虫的耐药性发展
抗性虫种
抗性出现时间
二、抗寄生虫药物研发面 临的挑战
（一）兽医寄生虫重要性下降 当 今抗寄生虫药物研发面临的挑战首先 是认为兽医寄生虫病重要性下降的观 点的出现。这主要是由于已经成功开 发上市的伊维菌素、地克株利、阿苯 达唑、左旋咪唑等抗寄生虫药物其效 果非常明显，有效的控制了许多寄生 虫病的流行或发生，尤其是在温带经 济发达国家，化学药物在寄生虫病的 控制方面是成功的。这使得本身就不 易察觉的动物寄生虫病显得更无足轻 重。 同 时， 近 年 来 疯 牛 病、 禽 流 感、 蓝耳病、口蹄疫等烈性病毒性传染病
随着新技术和方法的应用，抗寄 生虫病药物不断更新，化学合成及半 合成药物成为抗寄生虫药物主流和研
效、低毒、抗虫谱广等特 点，是继苯并咪唑类抗蠕 虫药后的另一种具有开发 前景的药物。
（六）抗寄生虫药物 的成就 近百年来，动 物抗寄生虫药物不仅消 灭 畜 禽 体 内 的 寄 生 虫， 减少由这些寄生虫引起
（三）寄生虫学研究的现状 企 业关于抗寄生虫药物研发经费的削减 以及政府因疯牛病、禽流感等疾病而 削减除此以外的研究经费，造成近年 来发达国家从事兽医寄生虫学研究的 专家减少，尤其是年青专家匮乏。这 将进一步导致对田间研究和调查减少，
对临床兽医寄生虫病的实际情况缺乏 了解。尽管如此，仅有的资料还是表 明现在的动物寄生虫病已经发生了变 迁。主要体现在：①热带国家或地区 体外寄生虫和昆虫病非常严重；②在 发达国家动物福利政策要求动物更多 的在自然环境下饲养，使动物感染寄 生虫病的机会增多；③蠕虫病的发生 率虽然下降，但大量原虫病仍缺乏安 全有效的药物；④各种寄生虫病的耐 药性的问题突出，成为最棘手的问题 之一；⑤全球气候变暖对寄生虫疾病 传播产生影响，如温室效应可能使线 虫传播，干燥的气候可能使寄生虫发 病的重点区域发生改变。
（五）广泛应用的动物抗寄生虫 值 的 8.3%； 澳 大 利 亚 养 羊 业 中 90%
疗疟疾，这为抗寄生虫药物向现代药 药物 目前广泛应用的动物抗寄生虫 的疾病由线虫引起，而每年的经济损
物学发展打开了一扇窗户。1820 年分 药如：吡喹酮（praziquantel）已作为 失和防治费用高达 3 亿多美元。1999
虫 药 物， 用 于 治 疗 鸡 球 虫 1mg/kg 有 人民币。由此看出，当今世界动物寄
（ 二 ） 化 学 合 成 药 物 成 为 抗 寄 良效；伊维菌素（ivermectin）具有高 生虫病仍然严重，对抗寄生虫药物的
生 虫 药 物 主 流 1925 年， 扑 疟 喹 啉 （plasmochin）开辟了疟疾化学治疗的 新纪元，随着奎宁、磺胺等化学合成 抗寄生虫药物的出现，化学合成抗寄 生虫药物成为化学治疗药物中发展最 早的一类。
治疗寄生虫感染的大多数化学 药物为杂环化合物，尽管有驱虫作 用， 但 往 往 也 存 在 有 一 定 的 毒 性。 并且，治疗蠕虫感染的药物只有少 数几种化合物，而抗性的发展和传 播已经降低了多数常用药的价值并 给 选 择 药 物 治 疗 带 来 困 难。 因 此，
发现和开发新药已成为防治寄生虫 战 略 的 必 需， 高 效、 低 毒、 广 谱 的 抗寄生虫病药物是当今发展的迫切 需要。
1. 药物抗性目前已成为寄生虫病 治疗和控制的重要障碍之一。寄生虫 的耐药性一般是指寄生虫与药物多次 接触后，对药物的敏感性下降甚至消 失，致使药物对抗药寄生虫的疗效降 低或无效，它直接影响着寄生虫病的 治疗效果，并给寄生虫病的控制带来 困难。耐药性产生的因素主要有：药 物压力（药盐尤其是使用低于治疗量 的剂量，可能造成最大限度的抗性选 择压力）；寄生虫的交叉耐药性；耐药 因子的传递等。
1474
牛
1136
绵羊
379
猪
303
马
145
禽
48
变态反应、治疗性休克（吡喹酮治疗 脑囊虫病时，可能发生过敏性休克）； 特异质反应（牛、羊等动物药理遗传 异常所致的反应）等等，以及人们对 药物残留问题的关心，对安全无残留 的要求。
（六）疫苗 人们一直期待抗寄生 虫疫苗的开发能取得巨大的成功。但 是人们对宿主 - 寄生虫的免疫学特性
兽药研究与应用 Shou Yao Yan Jiu Yu Ying Yong
抗寄生虫药物研究进展
薛飞群 （中国农业科学院上海兽医研究所、农业部动物寄生虫学重点开放实验室，上海 200232）
究方向。
的发病率，降低饲养成本，提高饲料
一、抗寄生虫药物概述
（三）抗寄生虫药物的作用机制 报酬，还有效的消灭了传染源，切断
槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药至今仍 使用方便；不影响机体免疫力；药物
（七）抗寄生虫药物仍是重要的
在使用。
及代谢产物不污染环境。对于食品动 动物保健品 美国农业部估计，寄生
17 世 纪 30 年 代， 西 班 牙 人 在 秘 物用抗寄生虫药还要求无残留。
虫病造成的经济损失约占畜牧业总产
鲁 发 现 金 鸡 钠（cinchona） 树 皮 能 治
离出金鸡钠树皮的主要生物碱—奎宁 广谱杀吸虫、绦虫药物；苯并咪唑类 年，国际兽医局的调查发现，蠕虫在
（quinine），在近两个世纪中奎宁在为 药 物 如 阿 苯 达 唑（albendazole）、 甲 全世界范围内已成为头号动物疾病。
治疗和预防疟疾中发挥了重要作用。 苯 达 唑（menbendazole） 为 高 效、 安 在我国，新疆放牧牛羊线虫感染率接
Shou Yao Yan Jiu Yu Ying Yong 兽药研究与应用
需求仍很大。 （八）现在制药工业的瓶颈 相
对于寄生虫病的严重性和抗寄生虫 病 药 物 的 广 阔 市 场， 当 今 的 抗 寄 生 虫 新 药 物 开 发 却 很 少， 能 上 市 销 售 的 更 少。 这 主 要 是 面 临 三 个 瓶 颈 问 题： 一 是 缺 乏 新 的 相 关 药 物 作 用 靶 标 指 导 新 药 开 发； 二 是 市 场 需 要 没 有 严 重 副 作 用、 良 好 的 药 代 动 力 学 性 质、 易 合 成、 低 成 本 的 高 质 量 化 合 物； 三 是 耐 药 性 发 展 速 度 及 抗 寄 生虫药物开发速度快。
的发生以及这些疾病引起的公共卫生 健康等问题比寄生虫病更吸引人们的 眼球。人们对兽医寄生虫病的重视程 度下降。
（二）研究经费减少趋势明显 由 于近来人们对兽医寄生虫病的重视程 度下降，国外较大的动物保健品企业 对抗寄生虫药物研发的经费已经被削 减，抗寄生虫药物研发的经费占总研 发 经 费 的 比 例 已 经 从 1993 年 的 14% 降到 2001 年的 9%。并且这些大企业 中从事抗寄生虫药物研发的已经不足 10 家，而就在这些研发企业中对抗寄 生 虫 药 物 研 发 的 投 资 周 期 显 著 缩 短。 企业往往投资于开发计划庞大、风险 高的项目，因此研发团队的数量也急 剧减少，对于当前未显示出良好的商 业前景的项目或低收益产品漠不关 心。
（九）新的抗寄生虫药物来源 当 今 抗 寄 生 虫 新 药 开 发 的 手 段 主 要 是： ①化学合成药物。通过前体药物的筛 选，或结合构效关系的研究进行新结 构化学实体药物的创制是一条必由 之 路， 如 正 在 开 发 的 新 药 硝 唑 尼 特、 Ponazuril 等。②开发新型抗生素。主 要利用现代生物技术开发新型杂合抗 生素；激活抗生素产生菌的沉默基因 生产新的抗生素；改善原有抗生素的 结构开发新的半合成抗生素。如正在 开发的新药 Spinosyns、Nodulisporic acid（NsA）等。③利用基因工程开发 基因工程药物。
表 1 抗寄生虫药物的作用机制
药物
作用靶标
磺胺类与砜类
抗叶酸代谢
甲硝唑
影响能量转换
喹啉类药物
抑制蛋白质合成
吡喹酮
改变生物膜功能或结构
4- 氨基喹啉类
抑制核酸合成
苯并咪唑类
干扰微管的功能
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目前，抗寄生虫疫苗由于种种原
虫药物，常山治疟及楝实、雷丸、贯
（四）理想的抗寄生虫药物 目前 因，还很难在临床上发挥作用，在相
众等成为世界上最早记载驱（杀）虫 一般认为理想的抗寄生虫药物是：无 当长一段时期内，化疗药物仍将是治
药 物。 芜 荑、 茱 萸、 石 榴 根、 狼 牙、 毒、 副 作 用； 广 谱 高 效； 价 格 低 廉、 疗畜禽（人）寄生虫的主要手段。
疟原虫
1961
美洲钩虫
十二指肠钩虫
曼氏血吸虫
1971
1973

曼氏血吸虫
1995
1999
山羊和绵羊体内的线虫
出现的地区 哥伦比亚 马里（西非） 澳大利亚 实验室培育 巴西 塞内加尔 埃及 多个地区
表 5 1999 年不同动物种类抗寄生虫 药物的销售额（未考虑所有的动物）
动物种类
销售值（百万美元）
犬猫
表 2 1999 年抗寄生虫药物销售额（百万美元）
地区
销售额
占总的动物保健品销售额比例 %
北美
1399
40.1
南美（包括墨西哥）
390
11.2
西欧
870
25
其他
826
23.7
总合
3485
100
型 蜱 刺蝇 原虫 原虫 原虫 线虫
表 3 缺乏药物治疗的寄生虫
例子
宿主
牛蜱属（Boophilus）
牛
刺蝇属（Stomoxys），黑角蝇属（Haematobia） 牛、马
隐孢子虫（Cryptosporidium）
牛
新孢子虫（Neospora）
牛、犬
浆虫（Sarcosystis）
马
毛圆线虫（Trichostrongyloids）
绵羊、山羊
原因 抗性 抗性、抵抗力 无效 无效 有效、易感染 抗性
兽医导刊 2007年第9期 总第121期 37
1944 年化学合成的奎宁成功，这与磺 全 的 抗 肠 道 蠕 虫 的 药 物； 地 克 株 利 近 100%， 其 中 30% 感 染 严 重， 死 亡
胺等近代化学合成药物一起揭开了抗 （diclarzuil）是目前活性最高的抗寄生 率 达 2%， 经 济 损 失 每 年 约 1.2 亿 元
寄生虫药物的新时代。
（ 四 ） 寄 生 虫 防 治 手 段 多 样 化 虽然化学药物占据着防治寄生虫病的 主要市场，但人们并未放弃寻找其它 防治寄生虫病的方法，非传统药物治 疗，例如：天然药物（国内主要指中 草 药 ）、 自 然 疗 法、 顺 势 疗 法 等 仍 占 据一定的市场，并在某些地区受到推 崇。
绿色农业和动物福利政策也想让 动物远离病害，但事实上让动物进入 户外环境反而增加了寄生虫感染机会。
人们越来越关注抗寄生虫药物的作用 了传播途径。在预防寄生虫感染，在
（一）抗寄生虫药物发展历史回顾 机制，以期望能通过机制的研究为安 寄生虫病的防治工作中起到重要的作
远在 2000 多年前，我国的第一部 全性和新药的开发提供捷径。现有的 用。
本草《神农本草经》共列了 30 多种驱 抗寄生虫药物机制如下表 1。
兽药研究与应用 Shou Yao Yan Jiu Yu Ying Yong
此外，抗寄生虫疫苗、改善宿主的免 疫等手段也在不断冲击着抗寄生虫病 的化学药物市场。
（ 五 ） 抗 寄 生 虫 药 物 存 在 的 问 题 虽然目前已开发上市的抗寄生虫药 物在历史上取得了巨大的成功，但 与治疗其它疾病的药物相比，抗寄 生虫药物品种仍然有限。某些寄生 虫特定的寄生部位（如棘球蚴、囊 尾蚴、隐孢子虫等）影响药物的作 用效果，至今某些寄生虫无有效治 疗药物。在现有药物中，有的口服 效果差，需静脉给药；有的毒性大； 有的幼虫对药物敏感性差，存在抗 药性问题。