第三代避孕药的发展进展与临床应用

2 屈螺酮
2 1 药物背景 多数的口服避孕药常常带有血压升高 , 体重增加 等副作用, 这些主要是由于体液瀦溜引起的。正是因 为这个原因 , 1976 年德国先令公司研发了醛固酮拮抗 剂屈螺酮, 该化合物具备抗盐皮质激素和抗雄性激素 活性, 其药理作用类似天然孕酮。因此该药在表现出 良好避孕效果的同时 , 还表现出降血压, 不会导致体重 增加等多个优点 , 而其他避孕药则表现出相反的副作 用 , 可以说该药是一支优良的潜在股。目前德国先令 公司已将该药开发了 OC 药物 ( yasm in ) 和 HRT 治疗药 ( A ngeliq) 。 2 2 临床应用 继孕二烯酮之后 , 先令公司成功研制了新型避孕 药屈螺酮, 该药具有良好的孕激素活性, 其避孕效果良 好。先令公司将该药制备的口服避孕药已在欧美等地 区上市 , 目前市场销售良好。除了其良好的避孕效果 外 , 临床研究表明该药还具备其 他优秀的临床作 用。 意大利的那不勒斯大学研究表明该药在避孕的同时可 能对骨代谢有良好的影响, 因此该药尤其适用于有骨 量减少和 骨质疏 松症 危险并 需要服 避孕药 的妇 女。 ( ObstetG yneco, l 2005 105 53) 。同时研究表明该药具 有良好的抗盐皮质激素活性, 动物实验结果表明该药 的促进钠和水排泄, 抗醛固酮活性为螺内酯 8~ 10 倍, 因此服用本品不用担心体重增加, 而目前研究表明长 期服用其他避孕药很难避免体重增加这一缺点。屈螺 酮与雌二醇配伍产品 Ange liq 用于 HRT 治疗已成为该 药的另外一个重要亮点。目前该产品 Ange liq 也已经 在欧洲多个国家上市或待上市, 用于 HRT 治疗。预计 2005年中期在其它欧洲市场和拉丁美洲上市本品, 并 在近期通过美国 FDA 审批。 2004 年 9 月出版的 美 国高血压杂志 报道该药不仅有良好的激素替代治疗 效果, 同时还能有效降低绝经后收缩期高血压患者的 血压, 同时该药还有良好的骨代谢治疗效果。在副作 用方面 , 美国 FDA 的研究表明该药同其他 HRT 治疗 药物一样有可能增加患乳癌及心脏疾病的风险。 2 3 国内研究情况 国内已有大专院校对屈螺酮的合成进行研究, 如 中南大学, 武汉大学等院校。尚未见国内对屈螺酮制 剂的研究, 重要原因可能有: 一是屈螺酮原料的来源; 二是屈螺酮制剂的知识产权制约。 2 4 药物评价 显然该产品的潜力的巨大, 先令也加大了药品的 开发力度。从临床应用和市场销售可以看出, 该药在 OC 方面, 在 HRT 方面 均显示了 较强的实 力。在 OC 方面, 该药不仅具备较强的口服避孕效果 , 同时服用时 副作用较轻。在 HRT 治疗领域 , 该药弥补了孕二烯酮
西藏科技 2009年 10 期 ( 总第 199 期 ) 很大。
Hale Waihona Puke Baidu
高原医学
的不足之处 , 与 TBL 等相关 HRT 治疗药物相比, 该药 的特点明显 , 其具有良好的孕激素 活性, 无雄 激素活 性 , 还具备了良好的其抗盐皮质激素活性, 降压, 对骨 代谢的良好影响等优点。受知识产权的制约公司尚不 能开发 OC 和 HRT 制剂, 除非获得许可。由于不存在 化学体知识产权的影响 , 国内已经开始开发屈螺酮原 料药。
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西藏科技 2009 年 10期 ( 总第 199期 )
第三代避孕药的发展进展与临床应用
琼次仁 ( 西藏自治区第二人民医院药剂科, 西藏 达 珍 ( 西藏自治区藏医院住院部药剂科, 西藏
摘
拉萨 拉萨
850000) 850000)
要 : 本文综述了代表性第三代避孕药的研发进展, 并对药物背景、 临床应用方面对第三代避孕药的 临床应用 药物评价
1 孕二烯酮
1 1 药物背景 孕二烯酮为德国先 令公司于 1977 年制备发 明。 随后的临床试验表明孕二烯酮具有强大的孕 激素活 性 , 剂量较少的情况能达到良好的避孕效果。先令公 司将该药与炔雌醇配伍用于口服避孕 ; 而后先令公司 还将孕二烯酮开发成 H RT 治疗药物。美国惠氏公司 从德国先令公司获得了该药的半限制性开发权利, 而 后惠氏也制备了相类似的避孕产品和 HRT 治疗产品。 目前该类药物市场销售良好, 为先令和惠氏的畅销产 品之一。在 1990 年日本山之 内制药 ( Yam anouch i公 司 ) 也 获 得 了该 药 的 许 可 权 利, 开 发 了 相 关 的 OC 产品。 1 2 临床应用 孕二烯酮被认为是目前孕激素活性最强, 剂量最 46
小的甾体类避孕药。在一项对 20 名连续服药 24 个周 期的妇女的观察中发现 , 其总胆固醇、 高密度脂蛋白、 低密度脂蛋白、 极低密度脂蛋白和甘油三酯的指标均 无显著的变化。自 1987 年敏定偶上市以来 , 已先后在 74 个国家和地区销售, 其使用已超过 3 亿个周期。一 项研究结果表明该产品对代谢和内分泌影响很小, 适 合长期使用。在与地索高诺酮 ( 去氧孕烯 ) /炔雌醇的 对照试验中发现 , 敏定偶的突破性出血的发生率与之 相似, 甚至更少。在副作用方面 , 服用孕二烯酮可能导 致乳房肿痛、 头痛等副反应 , 极少量的妇女可能出现不 规则出血。由于曾观察到数例肺血栓的患者可能与服 用孕二烯酮有关 , FDA 延迟了对孕二烯酮相关产品的 审批, 不过到目前也没有足够证据表明肺血栓与孕二 烯酮有直接关系。 2002 年法国批准了 先令公司和惠 氏公司孕二烯酮与雌二醇配伍制剂用于 HRT 治疗, 该 药被认为是控制出血方面最好的药物。 1 3 国内研究情况 国内上海计生所对孕二烯酮做了研究 , 向国家申 报了相关产品 ( 尚没有详细资料 ) 。北京紫竹药业股 份有限公司也在申报该药的相关产品。 1 4 药物评价 孕二烯酮从 1987年在国外上市以来, 该药显示出 了强大的实力, 该药在多个国家上市销售便是有力的 证明。先令和惠氏对该药在口服避孕药开发方面做了 很多研究, 开发了较多的产品, 产品包含有单相片和三 相片, 包含有不同剂量的片剂以及透皮制剂等 , 其中包 括在国 内上市 的有敏 定偶。相对 而言 , 孕 二烯酮 在 HRT 方面的治疗显得单 薄很多, 目前为止 , 该方面的 治疗药物只在少数国家上市。总体而言 , 作为第三代 避孕 药的典型 代表, 该药的在 避孕方面 的市场价 值
优劣进行了比较 。 关键词 : 第三代避孕药 中图分类号 : R979 2 1
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早在公元前 , 人们就已经注意到避孕很重要。经 过千年的发展, 到 1960 年人们开始使用激素避孕药进 行避孕 , 美国西尔公司向 FDA 申请了人类史上的第一 个避孕药: 异炔诺酮 - 炔雌醇甲醚片 ( Enov id) , 该药很 快轰动美国 , 西尔公司也因此大发横财。此后甾体类 避孕药在全世界得到广泛推广 , 我国从 1967 年起便开 始生产炔诺酮和甲地孕酮用于避孕。服用甾体类避孕 药常伴随着不规则出血、 恶心、 肠胃不适等副作用, 因 此科学家们一直致力于避孕效果好而对人体新陈代谢 影响小 , 副作用小的避孕药品研究。目前激素类避孕 药已经步入第三代避孕药 , 第三代避孕药以孕二烯酮, 屈螺酮 , 去氧孕烯等为代表 , 其中孕二烯酮、 去氧孕烯、 屈螺酮等已经在国内外广泛使用。鉴于第三代避孕药 的良好前景 , 本文对这些药品的研究背景 , 注册申请状 态 , 临床应用等方面进行综述和比较。
3 去氧孕烯
3 1 药物背景 去氧孕烯为荷兰欧加农公司 1973 年制备的专利 产品, 后公司开发成了口服避孕药产品和 HRT 治疗药 物。目前去氧孕烯的避孕药发展很好 , 产品线种类较 为齐全 , 目前荷兰欧加农公司口服避孕产品妈富隆已 经在中国上市。相对该药在 OC 市场的良好发展 , 该 药在 H RT 治疗领域发展较差。 3 2 临床应用 去氧孕烯于 1981 年正式上市, 20 余年临床试验 结果及良好的销售市场表明该药的研发是成功的。该 药为口服强效孕激素, 没有雄激素和雌激素活性。实 验证明 , 其孕激素活性较炔诺酮强 18 倍、 较炔诺孕酮 强 1 倍。该药的避孕机制为显著抑制排卵和阻止孕卵 着床, 并使宫颈液粘稠度增加 , 精子穿透阻力增大, 从 而发挥速效避孕作用。与其他避孕药相比 , 服用该药 使可能产生宫外孕等风险大大降低。去氧孕烯临床用 作避孕药效果可靠 , 周期控制好。在 HRT 治疗方面, 该药的发展缓慢 , 还很难与 T BL 等优秀的 HRT 治疗 药物相比。 3 3 国内研究情况 国内已有厂家对该 药进行研究, 可能已有 生产。 未见国内有制剂研究生产的相关报道。 3 4 药物价 在第三代口服服避孕药中, 去氧孕烯完全可以与 孕二烯酮媲美。目前该药在口服避孕药市场上很受欢 迎 , 避孕效果好, 而且该药的孕激素含量和雌激素含量 都很低 , 副作用较轻。受知识产权影响, 国内还不能进 行去氧孕烯制剂的制备, 除非获得许可, 或能绕过知识 产权保护。 参考文献 !1∀ 乌毓明 第一二三代避孕药的发展与现状 , 中 国计划生育杂志 , 2002 , 80( 6) : 375- 377 !2∀ 武俊青等, 口服避孕药的国内外发展动态, 中华 计划生育杂志 2004 , 90( 1): 26- 28 !3∀ 雷贞武 第三代口服避孕药的临床应用 , 实用 妇产科杂志 , 2001, 11( 17) 6 : 325- 326 !4 ∀ 陈枝岚 , 低剂量口服避孕药安全性的研究进展, 国外医学计划生育分册, 2002 , 21( 2) : 66- 68 编校 土登达杰 47