药物制剂新技术

药物制剂新技术固体分散体一、概述固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中的固态分散制剂，将药物以分子、胶态或微晶态分散在载体材料中的技术称为固体分散技术。

固体分散体的特点有：（1）高度分散性药物与载体材料混合后，药物能以微晶态、胶态、高能态或分子状态均匀地分散在载体中。

（2）调整药物的溶出特性以水溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可增加难溶性药物溶解度和溶出速率，促进药物的吸收，提高生物利用度。

以难溶性高分子材料为载体材料的固体分散体可延缓和控制水溶性药物的溶出和吸收，用于制备缓释、控释制剂。

如果药物以肠溶性材料为载体，可制备供肠道定位释放而吸收的制剂。

（3）增加药物的化学稳定性通过载体材料对药物分子的包蔽作用，可减缓药物在生产、贮存过程中的水解和氧化作用。

（4）液体药物固体化，将液体药物与载体材料混合后可制得固态的固体分散体。

根据临床需要，可将固体分散体进一步制成胶囊剂、片剂、栓剂、软膏剂、丸剂等普通剂型。

（5）老化特性固体分散体系发生凝聚的过程称为老化。

固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定性体系。

药物分子可能自发聚集成晶核，微晶逐渐生长成大的晶粒，亚稳定晶型可转化成稳定性晶型。

老化现象往往在长期贮荐过程中发生。

二、固体分散体的分类固体分散可按下列不同情况进行分类（一）按释药特征分类1、速释型用亲水性载体材料制备的固体分散体，载体材料的用量较大，通常以增加难溶性药物浓度为主要目的。

在载体中形成药物的高度分散的分散体，药物具有良好的润湿性，有的药物可被增溶。

该类型固体分散体的药物溶解度高，溶出快，吸收好，生物利用度高。

2、缓释、控释型以水不溶性或脂溶性载体材料制备的固体分散体，药物分子或微晶分散于由载体材料形成的网状骨架结构中，药物从网状结构中缓慢的扩散溶出，其机制与缓控释制剂相类似，服从一级方程、Higuchi方程或零级方程。

3、肠溶型肠溶型为迟释制剂，是以肠溶性材料为载体，制备的药物能定位于小肠溶解、释放。

该类型只有在肠内PH环境中通过载体溶解，药物才能溶出。

肠溶型固体分散体由于药物高度分散在肠溶材料中，能提高药物在小肠的吸收率。

（二）按分散状态分类1、简单低共熔混合物如果药物与载体材料两种固体以低共熔物的比例混合，共熔后快速冷却可以完全融合而全部形成固体分散体，称之为低共熔型固体分散体。

2、固体溶液固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的均相体系称为固体溶液（solid solution）。

由于固体溶液的药物分散度比低共熔混合物高，因此固体溶液药物的溶出速率极快。

固体溶液按药物与载体的互溶情况又可分为完全互溶和部分互溶两类。

药物与载体的分子量相近，晶格相似时，二者可以任何比例完全互溶。

如果药物与载体可以互溶，但在混合比例相差很大时又不能互溶而形成低共熔混合物，则称之为部分互溶，如水杨酸-PEG 600固体分散体。

根据晶格情况可将固体溶液分为置换型和填充型。

当药物与载体材料的晶格与形状相似时，而药物分子小于载体分子达1/5时，药物可填充于载体分子的空隙内构成填充型固体溶液。

无论是哪种类型的固体溶液，其药物均以分子状态高度分散在载体中，因此药物的溶出速率较低共熔混合物快。

3、共沉淀物共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例溶解于有机溶剂后形成的非结晶性无定形物，常用载体材料为多羟基化合物，如PVP、枸橼酸、蔗糖等。

磺胺噻唑与PVP（1:2）的共沉淀物，磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中（填充型），由于药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物，也称为玻璃态固熔体。

因其如同玻璃，透明而具脆性，无固定熔点，加热只能逐渐软化，熔融后有较大粘性。

由于玻璃态固熔体的晶格能很小，其溶出速率大于低共熔混合物，甚至比固体溶液的溶出还快。

三、载体材料载体材料是构成固体分散体的重要组成部分，载体材料的类型与制成的固体分散体释放药物类型密切相关。

固体分散体的载体材料应具有以下性质：①无毒，无刺激性，无致癌性。

②不与主药发生化学反应，不影响主药的化学稳定性和含量测定。

③能使药物产生最佳分散状态，达到临床需要的释药效果。

④采用熔融法制备固体分散体的载体材料应有适宜的凝固点。

⑤价廉易得。

通常，固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

载体材料可单一应用，也可联合应用，联合应用一般对难溶性药物的分散作用和缓控释作用有时优于单一应用。

（一）水溶性载体材料水溶性载体多为高分子聚合物类、有机酸类、糖类及表面活性剂等。

1、聚乙二醇类聚乙醇（PEG）为常用的固体分散载体材料，可选用分子量范围在1000～20000之间，其中PEG4000和PEG6000最为常用。

2、聚维酮类聚维酮（PVP）为无定型高分子聚合物，依据聚合物度的不同可分为PVP K15，PVP K30及PVP K90等多种规格，K值越大，分子量越高。

3、有机酸类常用载体材料有枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸等。

4、表面活性剂类可用作载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，在水和多数溶剂中溶解，载药量高。

5、糖类与醇类糖类常用载体材料有右旋糖、半乳糖和蔗糖。

甘露醇、山梨醇、木糖醇为常用醇类载体材料。

（二）难溶性载体材料1、乙基纤维素乙基纤维素（Ethylcellulose, EC）无毒，无药理活性，不溶于水，溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等多种有机溶剂，所含羟基能与药物形成氢键结合，有较大的粘性，制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂，常以溶剂法制备。

用EC制备的固体分散体，药物的释放受载体材料的控制，使药物缓慢的从载体材料中释放出来，达到缓释的效果。

在EC为载体材料的固体分散体中加入PEG、PVP等水溶性物质作为致孔剂，可调节释药速度，制成按零级释放的固体分散体。

以EV 为载体材料的固体分散体稳定性好，载药量大，不易老化。

2、聚丙烯酸树脂通常为含季胺基的聚丙烯酸树脂如Eudragit E、Eudragit RI和Eudragit RS等。

3、脂质类制备缓释固体分散体的脂质类载体材料有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等。

（三）肠溶性载体材料1、纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，有HP50和HP55两种商品规格）和羧甲乙纤维素（CMEC）等。

2、聚丙烯酸树脂常用II号（Eudragit L）和III号（Eudragit S）丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上介质中溶解。

将二者混合作用，获得的固体分散体有肠溶作用。

乙醇为药物或载体材料常用溶剂。

四、固体分散体的速效和缓效原理（一）速效原理1、药物的高度分散性药物可以分子状态、高能状态、胶体状态、微晶状态分散于载体材料中，构成一种均匀的高度分散体系，从而增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率，这是固体分散体产生速效作用主要原因。

（1）分子状态分散采用PEG类（PEG4000、6000、12000、20000）作为载体材料时，由两列平行的螺状链所组成PEG分子经熔融—凝结后，使螺旋的空间晶格产生缺损，这种晶格的缺损改变结晶的性质，如溶解度、溶出速率，吸附能力以及吸湿性等。

当药物分子量小于1000时，在熔融时药物可插入螺旋链的载体材料中，形成填充型固体溶液，此时药物以分子状态分散。

分子状态的分散体，其溶出速率最快。

如10%吲哚美辛的PEG6000（1:9）的固体分散体比原药的溶出速率大10倍。

（2）胶体态或微晶态分散当药物用量超过PEG的溶解度一量时（20%—40%）。

不能溶解的药物微粒由于熔融法的高温骤冷，迅速固化作用，分散的药物难于聚集、合并、长大而形成胶体态或微晶态，有利于药物的溶出和吸收。

（3）高能状态分散高能状态是指药物以亚稳定态、无定型态分散于载体材料中的状态。

高能状态药物的扩散能力强，溶解度大，溶出快，是提高药物吸收的因素之一。

当PVP、甲基纤维素或肠溶材料Eudragit L作为载体材料时，药物呈亚稳定状态或无定型状态分散于其中，如硝苯地平与Eudragit L按1:3比例组成的固体分散体，经X射线衍射试验证明硝苯地平呈无定型状态分散，在体内的AUC0-6h比原药（微粉）高6.5倍，并且性质稳定。

当药物剂量较大时，药物在载体中可形成过饱和状态的固体溶液，过饱和固体溶液在胃肠液中易析出溶解度较好的亚稳定态。

药物在载体中的分散状态与药物性质、载体的种类及药物的相对含量有关，倍他米松乙醇-PEG6000固体分散体，当倍他米松乙醇含量小于3%（W/W）时为分子分散，4%～30%时以微晶分散，30%～70%时药物逐渐成均匀的无定型态。

药物分散状态不同，溶出速率也不同，溶出速率大小顺序通常为分子分散状态>无定型态>微晶态。

此外，药物与不同载体材料形成的固体分散体，可因形成的分散状态不同而溶出速率各异。

药物分散于载体材料中可以一种分散状态存在，也可以两种或多种状态存在。

2、载体材料的作用（1）湿润与增溶作用以难溶性高分子材料制成的固体分散体中，药物分子被包含在载体材料中，使疏水性药物或亲水性较弱的难溶性药物表面可湿润性增加而易被湿润，从而增加了药物的溶解性。

有些载体材料本身具有一定表面活性作用，如硬脂酸聚烃氧（40）酯，在溶解过程中形成胶束而对药物增溶，促进了药物的溶解和溶出。

（2）抑晶作用结晶性药物的溶液与载体材料混溶后，在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用、络合作用或粘性增大作用，药物晶核的形成和生长受到了抑制，药物以高能的无定型态存在于载体材料中。

如药物与PVP形成共沉淀物，药物分子沿PVP链以氢键形成结合。

PVP分子量大小与形成氢键的能力有关，PVP 分子量越小，越易形成氢键，制得的共沉淀物的溶出速率也愈高。

用不同规格的PVP制备共沉淀物，药物溶出速率大小顺序是PVP K15>PVP K30>PVP K60。

药物与载体材料也可形成络合物，如磺胺异口恶唑与PVP可按1:4重量比发生络合反应，可形成稳定常数较大的络合沉淀物。

如果形成的络合物稳定常数很小，就不可能形成沉淀物，抑制作用甚小。

（3）对分散体系的稳定作用固体分散体中药物以分子、晶粒等形式被载体材料包围，载体材料阻止了药物聚集，使药物以高度分散的形式存在于载体中，保证了药物的分散性。

载体材料相对用量与药物分散性相关，药物量与载体材料量比值越小，药物分散程度越高。

如磺胺异口恶唑与PVP按1:4重量比制成的固体分散体，药物分散性好，溶出快，但如果按10:1的重量比制成的固体分散体的分散性差。

这是因为PVP量太少，不足以包围药物形成高度分散状态，以致药物溶出较差。

（二）缓释原理用疏水性、肠溶性或脂质类为载体材料制备的固体分散体，均具有不同程度的延长药物释放的作用。