过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)又称变应性支气管肺曲霉病

过敏性支气管肺曲霉病(ABPＡ)又称变应性支气管肺曲霉病,就是过
敏性支气管真菌病中最常见与最具特征性得一种疾病,1952年在英国首
先报道。

其致病曲霉以烟曲霉最常见,黄曲霉、稻曲霉、土曲霉偶可见到。

急性期主要症状有喘息、咯血、脓痰、发热、胸痛与咳出棕色痰栓。

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变应性支气管肺曲菌病
变应性支气管肺曲菌病就是嗜酸粒细胞肺炎合并曲菌病。

过敏性支气管肺曲霉病病因
ABPA大部分病例就是由于对曲霉菌高度过敏所致,尤其以烟曲霉最常见,对曲霉
敏感得特应性个体吸入高浓度烟曲霉得孢子就是该病得主要致病途径。

过敏性支气管肺曲霉病临床表现
1、典型表现
急性期主要症状有喘息、咯血、脓痰、发热、胸痛与咳出棕色痰栓、其中咯血
绝大多数为痰血,但有少数患者咯血量偏大。

急性期症状持续时间较长,往往需要激素治疗半年才能消退,少数病例演变为激素依赖期。

由于对急性发作期界定不一,其发生频率报道不一。

ABPA虽然哮喘症状较轻,但有近半数患者需要长期局
部吸入或全身应用激素。

２。

不典型表现
偶见ABＰＡ与曲霉球同时存在、ＡBＰA在极少数患者也可以出现肺外播散,如
出现脑侵犯、脑脊液淋巴增多、胸腔积液等、
3、ABPA得临床病程分为5期
并非每个患者都要经过5期得临床病程、
第Ⅰ期(急性期) 主要特点为发作性症状,如喘息、发热、体重减轻等。

IｇＥ水平显著升高,嗜酸性粒细胞增多,肺部浸润影,血清ＩgE－Af与IgG－Ａｆ阳性。

第Ⅱ期(缓解期)通常靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制症状,X线胸片正常,血清IｇE-Af与IgＧ—Af无明显升高或轻度升高,血清IgE水平降低但未恢复正常,无嗜酸性粒细胞增多。

在治疗６～12周内血清IgＥ下降了35%～50%或
经口服糖皮质激素治疗6～9个月停用激素后,超过3个月没有病情加重即可定
义为“完全缓解"。

第Ⅲ期(加重期) 多数患者表现为急性发作症状,部分患者复发就是无症状得,仅出现血清总IgE升高2倍以上或肺部出现新得浸润影,因此该期需密切监测。

第Ⅳ期(激素依赖期) 表现为激素依赖型哮喘,哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才
能控制,激素减量时哮喘加重,即使哮喘缓解也难以停药、血清IgE水平升高或正常。

通常Ｘ线没有肺部浸润影,但少数患者胸片表现多样性,可伴有中心性支气管扩张。

绝大部分病例在此期得到诊断。

第Ⅴ期(纤维化期) 患者常有广泛得支气管扩张、肺纤维化、肺动脉高压、固定
得气流阻塞、严重不可逆得肺功能损害等,可有胸闷,气急,呼吸困难,发绀与呼吸
衰竭,可见杵状指。

患者血清学检查可有或缺乏活动期得表现,预后较差。

过敏性支气管肺曲霉病检查
血清总ＩgＥ升高,目前诊断标准中血清总IgE升高所采用得界值一般为1０00
IＵ/ｍl,如果采用另一个界值100０ug／L(相当于４１7ＩＵ/ml)可能会导致对
ABＰＡ得过度诊断,曲霉沉淀素抗体阳性,血清特异性IgE与ＩgG抗体升高。

周
围血嗜酸性粒细胞增加。

ABPA非特异性得影像表现为反复性、移行性得肺浸润影,80％～９0％患者出
现不同程度得肺浸润,从小片状至大片状得整叶实变,大多出现于病程得某一阶段,并不总就是与急性症状相关联。

30%～４０%患者出现普遍性肺过度充气或肺
容积减少。

ABPA得特异性影像表现为以上叶为主得中心性支气管扩张,CＴ扫描可见支气
管管壁增厚、管径扩张与双轨征、印戒征,由于分泌物痰栓阻塞支气管可表现为
条带状、分支状或牙膏样、指套样阴影。

黏液嵌塞也就是AＢPA常见、并有一
定特征性得X线征象,有３7％~65％患者在病程某一时间有黏液嵌塞得X线证据,占全部一过性病变得近1/3。

典型表现为２～3ｃｍ长、５～8mｍ直条状或
指套状分叉得不透光阴影从磨玻璃样到实变影,以及因痰栓引起得肺不张等,晚期可出现肺气肿与纤维化等、影像学改变以肺上叶改变更常见,为下叶得2～3倍、ABPA患者得肺功能损害包括肺通气功能与气体交换功能得异常,主要取决于疾
病得活动程度。

一定程度上可逆得阻塞性通气功能障碍最为常见。

慢性AＢPA
患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍、弥散障碍与固定得气
流受限。

有研究表明,ABPA可逆性气道阻塞伴弥散量降低与肺容积减少相平行、随着病程进展,常出现不可逆性气道阻塞及不同程度得肺纤维化,肺功能损害进一步加重、
过敏性支气管肺曲霉病诊断
1、AＢPA最初诊断根据RoｓeｎbeｒｇＰatｔersoｎ得诊断标准包括
(１)主要标准①支气管哮喘;②存在或以前曾有肺部浸润;③中心性支气管扩张;④外周血嗜酸性粒细胞增多(10０0/mm3);⑤烟曲霉变应原速发性皮肤试验阴性;
⑥烟曲霉变应原沉淀抗体阳性;⑦血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高;⑧血清
总IｇE浓度增高(>１00０ug/l)、
(2)次要诊断标准包括①多次痰涂片或曲霉培养阳性; ②咳褐色痰栓;③曲霉变应
原迟发性皮肤反应阳性。

2。

19９7年Ｇreｅnbｅrger上提出了AＢＰA得最低诊断标准
①哮喘;②皮试曲霉抗原呈阳性速发反应;③血清总ＩｇＥ升高;④血清抗烟曲霉
IgＥ增高与(或)ＩgG水平升高;⑤现在或既往肺浸润诊断为ABPA—S;⑥合并中
心性支气管扩张者诊断为AＢPA－ＣB。

3。

2008年美国感染学会制定得曲霉病诊治指南中ＡBＰA得诊断
(1)有7条主要标准①支气管阻塞症状发作(哮喘);②外周血嗜酸性粒细胞增多;
③曲霉变应原速发性皮肤试验阳性;④血清曲霉变应原沉淀抗体阳性;⑤血清总I ｇE浓度增高;⑥肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影;⑦中央型支气管扩张。

(2)次要诊断标准包括①痰涂片与(或)培养反复找到曲霉;②咳出棕色黏液栓或斑片得病史;③血清曲霉特异性IgE抗体增高;④曲霉变应原迟发性皮肤试验阳性。

过敏性支气管肺曲霉病鉴别诊断
需与哮喘、慢性嗜酸粒细胞肺炎、Ｃｈurｇ－Stｒauss综合征、肺结核等相鉴别。

在ABPA出现肺浸润者,周围血嗜酸性粒细胞增加与总ＩgＥ升高(平均2００0~14000ng/ml)均相当显著,可以与曲霉皮试阳性哮喘患者明确区分。

过敏性支气管肺曲霉病治疗
糖皮质激素治疗可以缓解与消除急性加重期症状,并可预防永久性损害如支气管扩张、不可逆性气道阻塞与肺纤维化得发生。

推荐应用泼尼松,剂量根据临床症状、X线表现与总IgE水平酌定。

变应性支气管肺曲霉菌病
变应性支气管肺曲霉病(alｌergic bｒonｃhopuｌｍｏnａry ａsperｇillosiｓ,ABPA)就是机体对寄生于支气管内曲霉菌
(主要就是烟曲霉菌)产生得变态反应性炎症。

该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化(ＣF)患者得基础上发生。

ABPA就是１9５2年由英国学者Ｈｉｎｓon等首先在哮喘患者中发现得、1９68年由Pａttｅrson等报告了美国首例ABPA。

变应性支气管肺曲霉病
过去认为AＢＰA就是一种少见病,近年来由于血清学与影像学诊断方法得进展,ＡBPA得诊断率明显提高。

Ａｇarwａl等最近报告在印度北部确诊得ABPA126例。

由于缺乏统一得诊断标准与标化得诊断试验,关于AＢPA得发病率文献报道各异,在慢性持续性哮喘患者中发病率为1~2％,囊性纤维化患者中为2~15％。

一些学者认为可将ABPA瞧作就是哮喘得并发症。

一、发病机制
迄今为止,ＡBＰA得发病机制尚不完全清楚、健康人由于有支气管粘膜—上皮屏障功能、粘液纤毛清除功能与肺泡巨噬细胞得吞噬作用,曲霉孢子经呼吸道吸入后即被清除,不会引起ＡBPA、仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会导致ＡＢPA。

AＢPA得发生也与宿主得基因表型有关。

遗传学研究发现HＬＡ—ＤR2与HLA-ＤR5基因型与易感者之间有密切关系。

曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝、在此过程中释放蛋白水解酶与其它毒性物质,破坏气道上皮并激活上皮细胞。

激活得上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子与细胞趋化因子启动炎症反应,同时被蛋白水解酶破坏得上皮层增强了对曲霉抗原与其它变应原转运与递呈,进而诱导Tｈ2型免疫反应,产生IL－4、IＬ-5、IL—１3,其中ＩL—４与IL－1３诱导B细胞产生IgＥ并激活肥大细胞,IL—5使嗜酸细胞脱颗粒。

由特异性IgE介导得Ｉ型变态反应引起气道壁与周围组织得损害,出现支气管痉挛,腺体分泌增多,临床上表现为喘息、咳痰、
此外抗原持续存在气道诱发了局部炎症,形成黏液栓,导致中心性支气管扩张,嗜酸细胞分泌多种致纤维化因子以及特异性IgＧ介导得Ⅲ型变态反应引起气道重构,最终致肺纤维化、
二、病理学特征
ＡBＰA得病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞与嗜酸性细胞浸润,但不发生组织侵袭。

以后出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张与嗜酸细胞性肺炎,进一步发展为慢性细支气管炎与非干酪性支气管肉芽肿,晚期则出现广泛肺纤维化。

三、临床表现
1、症状与体征
AＢPA以儿童与青年人多发,患者常有哮喘或其她过敏性疾病史,儿童期间容易发病,糖皮质激素依赖得哮喘患者也易发生、临床可表
现为急性或慢性过程。

本病临床最常见症状为喘息,急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰,可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓,部分患者出现咳血。

慢性期除有肺纤维化导致得呼吸困难、全身乏力与紫绀等症状外,还可出现支气管扩张合并感染得症状。

体检时两肺可闻及哮鸣音,病程长得有肺气肿征象、杵状指(趾)与持续发绀等表现、
2、影像学改变
急性期得肺浸润可呈一过性、持续性,以肺上叶为多见。

一过性
改变主要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内得分泌物所致,表现为牙膏征、双轨征与手套征。

慢性期可表现为永久性改变,包括中心性支气管扩张,常为近端支气管呈柱状或囊状扩张,远端支气管可正常,
这种特征性得中心性支气管扩张对诊断AＢPA有重要意义、后期改变可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等表现。

3、肺功能改变
急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍,慢性期则表现
为混合性通气功能障碍与弥散功能降低。

４、实验室检查
ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝,培养曲霉菌生长。

但就是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。

外周血嗜酸性细胞
增高。

血清总IgE水平升高>100０ng/mL。

血清抗烟曲霉沉淀抗体
９0％以上患者可呈阳性反应、血清特异性抗烟曲霉IgE、IｇG抗体增高2倍以上有临床意义,可视为疾病活动得敏感指标。

四、诊断标准
Greｅnbergeｒ与Ｐａtterｎsｏn界定得ABＰA诊断标准为:
1、支气管哮喘;
２、存在或以前曾有肺部浸润;
3、中心性支气管扩张;
4、外周血嗜酸性细胞增多(1０0０/mm3);
5、烟曲菌变应原速发性皮肤试验阳性
６、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性;
７、血清抗曲霉特异性ＩｇE、IgG抗体增高;
8、血清总IｇE浓度增高(>１000ng/mｌ)。

上述第6、7、8条指标阳性则可定为AＢＰA得血清学诊断。

烟曲霉皮试阳性就是诊断AＢPA得必要条件。

若皮试阴性,则可以排除ＡＢＰA。

皮试包括皮肤点刺试验与皮内试验,组胺作为阳性对照,生理盐水为阴性对照。

皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好、先进行皮肤点刺试验,若阴性再进行皮内试验,仍然阴性者则可排除ABＰＡ。

皮试阳性则应进一步作血清学检查。

诊断未明得可疑患者6～1２月后或症状发作时再次进行血清学检测、诊断尚有疑问时不必急于治疗。

根据患者就是否出现支气管扩张将ABPＡ分为两个亚型:即有支气管扩张得ＡBPA(ABPA-CB)与无中心性支气管扩张得ABPA,称为ABPＡ一血清阳性型(AＢPA—Ｓ)、
五、临床分期
为了指导ABＰＡ得治疗,将ABＰA得临床病程分为5期,但每个病例得分期可能并不十分清晰,也并非所有患者都要经过5期得临床病程。

第I期(急性期):主要特点为哮喘发作症状,IgE水平显著升高,嗜
酸性细胞增多,肺部浸润影,血清ＩgＥ—Af与ＩgG—Aｆ阳性。

个别病例可无哮喘。

此期诊断得病例极少。

第II期(缓解期):哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可
控制、血清IgE水平降低但未恢复正常,无嗜酸性细胞增多,X线胸片正常,血清IgE—Ａｆ与ＩgG-Af无明显升高或轻度升高。

患者以往
若未得到诊断,此期发现仍较困难。

第Ⅲ期(加重期):只有以往确诊得患者通过检查才可能明确。

多数患者表现为急性发作症状,部分患者复发就是无症状得,仅出现血清总ＩgE得升高2倍以上或肺部出现新得浸润影,因此该期需密切监测。

第Ⅳ期(激素依赖得哮喘期):表现为激素依赖型哮喘,哮喘症状必
须靠口服糖皮质激素才能控制,激素减量时哮喘加重,即使哮喘缓解也难以停药。

血清ＩgE水平升高或正常、通常X线没有肺部浸润影,
但少数患者胸片表现多样性,可伴有中心性支气管扩张。

绝大部分病例在此期得到诊断。

第V期(肺间质纤维化期):临床表现为肺纤维化得症状,可有胸闷,气急,呼吸困难,发绀与呼吸衰竭,可见杵状指。

患者血清学检查可有
或缺乏活动期得表现。

常现不可逆性得肺损害,预后较差、
六、与真菌致敏得严重哮喘区别
真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作,或导致慢性持续性哮喘,真菌包括链格孢菌、曲霉菌、枝孢菌与青霉菌等。

许多作者将此称为真菌致敏得严重哮喘(sevｅrｅａｓthma witｈfungal ｓeｎsitｉsation,ＳAＦS)。

ＳＡFS与ABPＡ得临床表现与实验室检查有些相似之处,但又有许多不同,Dｅnｎing等将两者得临床特征总结为表1。

关于ＳAFS与ABPＡ之间得关系,目前尚不清楚,包括基因表
型等还需作深入研究。

七、治疗
1、糖皮质激素
目前仍认为口服糖皮质激素就是ＡBPA得基本治疗药物。

治疗
目标就是抑制炎症反应与机体对曲霉菌抗原发生得免疫反应、在急
性期应用糖皮质激素可以迅速缓解哮喘症状,降低血清IgE水平,清除肺部浸润阴影,防止病情加重、但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。

有肺浸润得I与III期得患者对糖皮质激素有效,常在１～２个月后肺浸润完全消失,呼吸道症状缓解。

6周后血清总
IgＥ可下降至少35%、但多数患者血清总IgE就是很难恢复到正常得。

ABPA得治疗取决于患者得分期,对于急性期(I期)患者,泼尼松0、5ｍg／kg·d持续4~6周至肺浸润影吸收、哮喘症状控制、血清总
IgE降低,疾病进入缓解期,然后糖皮质激素改为隔日疗法,并逐渐减量,直至停用。

对于缓解期(ＩI期)患者,患者可稳定数月至数年,但会有
发作,表现为血清总IgＥ升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加,此时需要短程糖皮质激素疗法、对于Ⅳ期患者,需长期应用糖皮质激素控制哮喘,通常应用较低得糖皮质激素剂量得隔日疗法。

对于第V期患者,则不需要使用大剂量糖皮质激素,
治疗原则为控制感染与对症疗法。

目前,激素治疗方案尚不统一,Ｇreenbergｅr等提出得方案为:开
始用泼尼松0。

5mg/kg,每日１次,共2周;继以0。

5mg/kｇ/d,隔日1次,共6～8周,然后试行减量,一般为每2周减５~l0 mｇ,直至停药。

需注意得就是,糖皮质激素不能长期大量应用,通常应用二个月后开始减量至最低维持量,甚至停用。

如患者持续六个月未再出现AＢ
PＡ发作,说明患者已进入缓解期。

而患者因哮喘需持续应用糖皮质
激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。

2、抗真菌药物
气道内曲霉菌得持续存在与ABPA得发生、发展密切相关,使用
抗曲霉菌得药物治疗可以清除或者减少支气管内定植得曲霉菌,减轻免疫反应,缓解哮喘症状,并能减少糖皮质激素得用量。

伊曲康唑可以抑制皮质激素在肝脏得代谢,增加激素得作用。

Saleｚ等报道,采用伊曲康唑治疗l4例ABPA,单用激素治疗,ＡＢPA加重平均为2、４±0、2次/年,4例加重≥3次/年。

联合伊曲康唑口服２00mg,每日１次,共
一年,临床症状显著改善,ABＰA加重降至0、９±0.4次/年(P＜0.01)。

平均口服激素剂量从2２、0±3。

3ｍｇ/d减少至６。

5±２、3mg/d,伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。

伊曲康唑治疗期间肺功能
显著改善,FEV１从１4３3±１85ml增加至178５±246mｌ(Ｐ<0.０1);血液嗜酸性细胞、血清抗烟曲霉沉淀素抗体显著降低,但特异性Ｉ
gＥ水平无明显改变。

Saｌeｚ认为伊曲康唑能有效地预防并控制ABPA急性加重,减少或停用口服激素、但伊曲康唑治疗ABＰA得疗程及远期疗效,尚有待于进一步研究。

Wark等对29例稳定期AＢPA患者用伊曲康唑与安慰剂进行对照研究,治疗组15例,用伊曲康唑400mｇ/日,对照组14例,连续１6周。

治疗结果,治疗组每周痰液嗜酸性细胞减少35%,对照组无减少(P<0、1);治疗组痰液嗜酸细胞阳离子蛋白每周减少42%,对照组减
少23％(P＜0。

１);治疗组血清IgE降低(3１０ＩU／ｍｌ),对照
组增加(１8 IU／ml);治疗组烟曲霉特异性IｇＧ降低(１5、4IＵ
/ml),对照组增加(３、７ＩU/ml,Ｐ=0、3)。

与对照组相比,治疗组急性加重明显减少,Ｐ=0、03。

结果表明伊曲康唑作为ＡＢPＡ得辅助治疗就是有效得。

Ｓｔeｖents等报告了5５例皮质激素依赖得AＢPA患者用口服伊曲康唑与安慰剂治疗得多中心临床研究结果、治疗分为二期,第一期为双盲、随机、对照试验,伊曲康唑组使用２00mｇ,每日2次,共
１６周。

第二期为开放期,两组患者均用伊曲康唑治疗,每日200mｇ,共16周。

研究中界定得改善标准为:皮质激素减少50％或以上;血清总IgE降低２5%以上;加上至少以下一项指标:运动耐量至少增加２5%以上;５项肺功能指标至少有１例改善2５%;肺部浸润影吸收,不出现新得肺部浸润影。

结果表明第一期治疗后伊曲康唑组与安慰剂组得
改善率分别为46%(13/２8)与1９%(3/2７),P=0、0４,两组有显著差异,两组得不良事件发生率相似、开放期治疗后,在双盲期没有得到改善得33例中有1２例(36％)改善,在双盲期治疗得到改善得患者中无１例复发。

本研究结果表明激素依赖得AＢPA患者加用伊曲康唑治疗后可以减少气道内曲霉菌定植,改善病情,而没有增加药物毒性、
近年来三唑类抗真菌新药伏立康唑得上市,为治疗ABPA带来了一种新得抗真菌药物治疗选择、伏立康唑口服后生物利用度较伊曲
康唑更高,可达到9５%。

目前伏立康唑主要用于侵袭性曲霉病得治疗,用于ABＰA得临床研究文献报道较少,有关伏立康唑得疗效、安
全性等还需要在临床上进一步研究。

八、随访
经过积极得治疗后,若病情好转应继续长期随访、Ｘ线胸片检查
肺浸润阴影吸收后每４个月１次进行随访,共2年,以后每6个月1次共2年。

此后若无急性加重,每年检查1次。

每月测定IgE,其浓度应在治疗后ｌ～２个月开始降低,6个月后渐趋平稳。

ＩgＥ水平升高
2~3倍常为疾病复发得前兆,应立刻进行X线胸片检查。

若胸片发现肺浸润影应给予激素治疗。

若未出现阴影则可继续观察。

2年无复
发者,IgE测定可改为每2个月1次、肺功能测定每年1次。

不少患者可能发生激素依赖型哮喘而需要长期口服激素治疗。

此外,ABPA
在长期缓解后仍有可能再度复发。