冷球蛋白血症的肾脏损害

冷球蛋白血症的肾脏损害

陈樱花综述胡伟新审校

冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，在低温时沉淀的免疫复合物，冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。冷球蛋白血症导致的肾脏损害常见的是膜增生性肾小球肾炎（MPGN）［1］.多种疾病如淋巴组织增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出现冷球蛋白血症，丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致混合性冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia,MC）的常见原因，既往对HCV感染相关的MC主要是清除病毒血症，近年的研究表明针对B细胞的治疗也是有效手段之一。尽管HCV感染导致冷球蛋白形成和肾脏损害的机制仍然不明确，但近年来的研究有了长足的进步，本文着重综述HCV感染相关冷球蛋白血症及其肾脏损害的发生机制及治疗的研究进展。

冷球蛋白的性质及分类

冷球蛋白是在低温（0~4℃）沉淀，复温至37℃时再溶解的免疫球蛋白或免疫复合物，检测时在37℃取20ml血样在4℃低温放置7d，通过冷沉比容方法测定离心沉淀物量，通过免疫固定电泳分型，根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：Ⅰ型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白（表1）.血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于5mg∕ml, Ⅲ型冷球蛋白的含量较低，常小于1 mg∕ml.

应用敏感的免疫印迹或聚丙烯酰胺凝胶电泳法，可以检测出部分Ⅱ型

冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和单克隆混合IgM［2］，称为

Ⅰ-Ⅲ型混合性冷球蛋白，为Ⅲ型与Ⅱ型冷球蛋白的中间状态。MC患

者的肝脏和骨髓中增殖的寡克隆B细胞中可检测出这型冷球蛋白［2］。其中2∕3的Ⅱ型或Ⅱ-Ⅲ或MC的RF为单克隆IgM-RF。小鼠的冷球

蛋白主要是IgC3型［3］，部分原因是由于可变区存在阳离子残基，IgC3

的清除，抑制其产生冷沉淀［4、5］.虽然人类Ⅰ型冷球蛋白血症和HCV

相关MC也以IgC3型占相对优势［6］，但影响人类冷球蛋白形成的结构

特征仍不清楚。

表1冷球蛋白血症的分类及病因

类型组成发病率病因

Ⅰ型单克隆IgG、IgA,IgM 10%~15% 多发性骨髓瘤、华氏巨球

白血病（慢淋）、非何杰

金淋巴瘤等淋巴增生性

疾病

Ⅱ型单克隆IgM-RF （或IgG,IgA） 50%~60% 感染（主要是HCV感染），与多克隆Ig（主要是IgG）结合自身免疫或淋巴增生性疾病（混合性）(或IgC、IgA) ，“原发性”少见

Ⅱ-Ⅲ型寡克隆IgM-RF或多克隆

（混合性）和单克隆混合的IgM

Ⅲ型多克隆Ig与多克隆Ig-RF 30%~40% 感染（主要是HCV感染）（混合性）（主要是IgM）结合自身免疫性疾病多见，“原

发性”少见

冷球蛋白血症的病因及发生机制

冷球蛋白血症主要见于三类疾病（表1）：（1）肿瘤，如多发性

骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤，

产生单克隆冷球蛋白：（2）

自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干澡综合征和其它自身免疫性疾病：（3）包括病毒（如HBV、HCV 、EB病毒，柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）［7、8］，以HCV感染多见，大多数感染产生是一过性的RF，可以促进免疫复合物的清除和抗原的呈递。

HCV感染、HCV相关肾损害与冷球蛋白血症

MC与HCV感染密切相关，流行病学研究证实，20%~56%的HCV感染者存在Ⅱ型冷球蛋白血症，约86%的意大利冷球蛋白血症患者体内可检测出HCV-RNA。影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素包括地理位置［9］（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血症），病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴冷球蛋白血症的4.87倍）和冷球蛋白的检测方法。在HCV和HBV感染较低的地区，非HCV或HBV相关的Ⅱ型冷球蛋白血症（即“原发性”冷球蛋白血症）相对多见［10］.

HCV相对肾脏损害最常见的是伴MC的MPGN，占80%，其次是不冷球蛋白血症的MPGN。70%~90%伴Ⅱ型MC的NPGN存在HCV感染。约10%~27%

冷球蛋白血症者有肾脏损害的临床症状［11］，但近来的研究提示HCV相关肾级织有免疫复合物沉积或肾小球肾炎无临床症状的更多，

HCV相关肝衰竭患者接受肝移植同时肾活检发现，25%~30%患者虽然临床无症状，但存在免疫复合物介导的肾小球肾炎，最常见的病理类型是MPGN［12］.日本也曾报道在188例HCV肝硬化尸检者中发现54.8%存在肾小球内免疫复合物沉积，但死前仅12.2%有肾小球肾炎的临床症状。

HCV感染冷球蛋白血症产生的机制 HCV相关的MC的形成经历三个重要的阶段：（1）慢性HCV感染;(2)B淋巴细胞克隆增殖：（3）免疫复合物介导的血管炎，慢性HCV感染通过多种病毒蛋白与B淋巴细胞表面抗体结合持续刺激，导致B淋巴细胞的克隆增殖，产生IgM-RF 是形成MC的关键。

RF产生的固有性免疫（innate immunity）模型

最近建立的RF产生的固有性免疫小鼠模型见图1.固有性免疫既产生抗体形成免疫复合物或冷球蛋白沉积，又促进沉积局部的炎症反应。Toll样受体（Toll like receptors ,TLRs）是固有性免疫受体家族中和重要成员，具有诱导免疫应答和调节炎症反应的作用，在感染和自身免疫疾病时，B细胞与包含外源性（如HCV）或内源性（如染色质或RNA）核苷酸的IgG抗原免疫复合物结合，在表面IgM、TLR9和下游衔接TLRS的信号分子如骨髓分化因子88参与下，这些免疫复合物刺激B细胞抗原受体和TLRs,促进浆细胞增殖分化产生RF［13、14］.研究显示，糖基化终末产物的受体可与TLR9协同识别坏死细胞释放的高迁移率族（high mobility group box ）染色体蛋白1-DNA复合物［15］.在感染时，IgG免疫复合物包含有微生物核苷酸，其已在HCV