胰岛素起始方案的选择
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• 对于胰岛素治疗的患者，空腹血糖对总体血糖水平 的贡献更具优势，是首要干预的目标
从2个方面探讨合理选择胰岛素起始方案
1
首选控制空腹血糖还是餐后血糖？
2
优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素？
历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣
2005年 2005年 2009年 2009年 2013年
2005年 INITIATE研究
2005年 LAPTOP研究
2009年 DURABLE研究
2009年 4-T研究
2013年 All-to-Target研究
INITIATE研究：比较起始预混和基础胰岛素的疗效和安全性
233名2型糖尿病患者 BMI < 40 kg/m2 体重 <125 kg HbA1C > 8%
Glargine qd (12 U, 睡前) + 二甲双胍+/- 吡格列酮
基础胰岛素降HbA1C的作用优于每天2次预混胰岛素
甘精胰岛素组比预混胰岛素组更有效地降低A1c
基线
8.84%
24周
P<0.0005 8.84%
9
HbA1c (%)
8
7.54%
7.2%
7
6
5
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
PRANDIAL组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素， 餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下 共1,115患者进行随机化 BASAL组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空 腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下 随机后患者平均随访时间是963天 (范围1–1,687 天)
70
64.5
晚餐前胰 岛素剂量 31.0
60
50 40 30 20 10 0
The mean daily dose was 3.4 0.5 mg for glimepiride and 1,894.5 475.1 mg for metformin
胰岛素剂量IU
28.2
基础胰岛素 剂量28.2 早餐前胰 岛素剂量 33.5
2003年Monnier发表的里程碑研究
• 研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物（OAD，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治 疗，而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者，检测其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水 平，计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献
Diabetes Care 26:881–885, 2003
基础胰岛素低血糖的发生少于预混胰岛素
每一患者记录的低血糖事件
5 每一患者的事件数 4 3 2 1 0 甘精胰岛素+ OAD 预混胰岛素 P<0.0001 64.5 vs. 28.2 IU
4.5
1.9
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
基础胰岛素每日所需剂量少于预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
DURABLE研究： 比较甘精胰岛素和预混胰岛素的疗效和安全性
一项多国(n=11)多中心(n=242)、随机, 开放, 平行对照研究, 2091例口服药(至少两种口服 药)控制不佳的T2DM 患者,随机分组使用甘精胰岛素qd或预混Lispro Mix bid
甘精胰岛素+ 口服药 一天一次
未使用过胰岛素的2型糖 尿病患者, 至少使用 2种 口服药. HbA1c >7%
随 机 分 组
Lispro mix (25/ 75) +口服药 一天两次
Initiation phase 24 周
Maintenance phase
104 周
Diabetes Care 2009;32:1007–1013.
空腹和餐后血糖:经典与流行的变奏
餐后血糖则受多种因素影响，近十年来学术 界一直在热衷于探讨餐后血糖与糖尿病心血 管并发症的关系
餐后血糖
空腹血糖
空腹血糖是全天血糖的基础， 餐后血糖依附于空腹血糖，空 腹血糖与心血管事件呈J曲线， 太高或者太低都增加缺血性心 血管事件的风险
DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 13, Supplement 1, 2011 Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):1988-93. doi: 10.2337/dc12-1577. Epub 2013 Feb 12
预混胰岛素, 早餐前(6U) 和晚餐前 (6U) + 二甲双胍+/- 吡格列 酮
4 周清洗: 停用胰岛素促分泌剂和葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍剂量最大化 ≥1500 mg/天，将罗格 列酮转换为吡格列酮30 mg
-4
0
(周)
28
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
Diabetes Care 32:381–386, 2009
两种治疗方案心血管事件发生的危险相似
主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院） Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n174, 31.2%) and BASAL (n181, 32.4%) groups were similar (HR 0.98 [95% CI 0.8–1.21]).
患者害怕胰岛素影响日常生活
DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 13, Supplement 1, 2011
面对医患的多重因素，如何综合考量和优化 胰岛素起始方案，以便尽早开始治疗？
合理选择胰岛素起始方案
1
首选控制空腹血糖还是餐后血糖？
2
优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素？
Diabetes Care 32:381–386, 2009
Heart2D研究
作为第一个探索餐时胰岛素餐后血糖控制对 心血管死亡率和致残率的研究，Heart2D研 究没有验证餐后血糖控制的预期获益而中途 停止。
以餐后血糖为目标胰岛素治疗没有带来预期心血管获益
Diabetes Care 32:381–386, 2009
胰岛素起始方案的选择
亚洲患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平
*患者来自包括中国在内的亚洲11国家和地区，195个中心，研究期限为20062008年，总共入组2679例患者，分析其起始胰岛素治疗患者基线特征和病程
Journal of Diabetes 3 (2011) 208–216 Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.
Heart2D 研究
• • HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿 病患者心血管结局的影响。 主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对 餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。
主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死 性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）
Riddle研究发现，对于胰岛素治疗的患者，空 腹血糖对HbA1c贡献更大
• 研究是对6项治疗达标的汇总研究，收入1699名应用饮食控制及OAD治疗的T2DM患者，平均糖尿 病病程9年。平均A1C8.69%，FPG 10.7mmol/L（193mg/dL），监测7点SMBG情况，以 FPG>5.6mmol/L作为高血糖标准计算。
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
LAPTOP研究结论
口服药物（磺脲类+二甲双胍）控制不佳的T2DM患者，加 用每天一次甘精胰岛素，比转成每天二次预混胰岛素能更 有效地: • 改善血糖控制 • 减少低血糖的危险 • 减少胰岛素的用量 • 一天使用一次，更方便
Diabetes Care 34:2508–2514, 2011
Riddle研究发现，对于胰岛素治疗的患者，治 疗后空腹血糖对HbA1c贡献依然占据优势
Diabetes Care 34:2508–2514, 2011
Monnier发表评论对Riddle研究的观点表示赞同
• Monnier认为，Riddle研究的 发现既在意料之外，又在情理 之中，因为对于需要胰岛素治 疗的糖尿病患者，其基线 HbA1c水平较高，空腹血糖对 其贡献更明显。
基础胰岛素有更多的患者“安全达标”
A1c≤7.0% 且无明确的夜间低血糖 --甘精胰岛素组比预混胰岛素组多55%
50 40
P=0.0013
45%
患者 (%)
55% more patients
30 20 10 0
29%
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
*IMPROVE研究
亚洲患者胰岛素起始平均病程约为9年
Journal of Diabetes 3 (2011) 208–216 Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.
*IMPROVE研究
推迟起始胰岛素治疗存在诸多障碍
害怕低血糖 担心体重增加 担心复杂的治疗方案 患者不愿意注射治疗 患者认为开始胰岛素治疗是疾病晚期征兆 丧失信心 患者对糖尿病的自然病程缺乏理解 患者不愿意频繁进行血糖监测
LAPTOP研究设计:OAD控制不佳者起始 基础胰岛素还是预混胰岛素？
目标 FPG: 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 受试者 (n = 364) 随机接受: 每天一次甘精胰岛素 + OADs（亚莫利+二甲双胍）
OADs*
预混胰岛素 70/30 bid
Week 0 (Baseline)
p=0.044
28周
2:00 AM
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
预混胰岛素低血糖及体重增加更多见，且所需胰岛素剂量较高
P<0.05
P<0.01
轻微低血糖年发生率
Kg
23
IU
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
无论空腹血糖还是餐后血糖，对于糖尿病患者，如果胰岛素治疗开始太晚的话，早期 干预可能带来的获益也将不复存在
Diabetes Care 2011;34:2508–2514
小 结
• 随着HbA1c升高，餐后血糖对总体血糖水平的贡献 越来越小
• HEART2D研究证实干预餐后血糖不能带来预期的 心血管获益
DURABLE 研究结果：预混胰岛素降低HbA1c幅度 比基础胰岛素大0.2%
10 9,1 9
p = 0.005
9.0
HbA1c (%)
8
7.2 7 7,3
6
5
Lispro mix 甘精胰岛素 Lispro mix 甘精胰岛素
基线
24 周
Diabetes Care 2009;32:1007–1013.
预混胰岛素血糖控制稍具优势
18 16 14 Blood glucose (mmol/l) 12 10 8 6 4 0 早餐前 早餐 + 90 午餐前 午餐 + 90 晚餐前 晚餐 + 90 睡前
预混胰岛素组 Glargine
基线
*
#
p=0.012
*
p<0.0001
*
p=0.0002
*
p<0.0001
Diabetes Care 32:381–386, 2009
Heart2D Biblioteka Baidu究
PRANDIAL组和BASAL group组平均 A1C也没有区别 (7. 7± 0.1 vs. 7.8± 0.1%; P＝0.4)
PRANDIAL组平均餐后血糖(7.8 vs. 8.6 mmol/l; P＝0.01)和餐后2小时血糖的波 动(0.1 vs. 1.3 mmol/l; P＝0.001)均小于 BASAL组。而BASAL组平均空腹血糖较 低(7.0 vs. 8.1 mmol/l; P＝0.001)
Week 24
治疗期
(End point)
24-周，随机，多中心，开放，平行组研究 364例未曾接受过胰岛素治疗的T2DM，FBG 120 mg/dL (6.7 mmol/L) ， HbA1c 7.5%-10.5% *磺脲类+二甲双胍 – – Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
从2个方面探讨合理选择胰岛素起始方案
1
首选控制空腹血糖还是餐后血糖？
2
优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素？
历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣
2005年 2005年 2009年 2009年 2013年
2005年 INITIATE研究
2005年 LAPTOP研究
2009年 DURABLE研究
2009年 4-T研究
2013年 All-to-Target研究
INITIATE研究：比较起始预混和基础胰岛素的疗效和安全性
233名2型糖尿病患者 BMI < 40 kg/m2 体重 <125 kg HbA1C > 8%
Glargine qd (12 U, 睡前) + 二甲双胍+/- 吡格列酮
基础胰岛素降HbA1C的作用优于每天2次预混胰岛素
甘精胰岛素组比预混胰岛素组更有效地降低A1c
基线
8.84%
24周
P<0.0005 8.84%
9
HbA1c (%)
8
7.54%
7.2%
7
6
5
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
PRANDIAL组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素， 餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下 共1,115患者进行随机化 BASAL组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空 腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下 随机后患者平均随访时间是963天 (范围1–1,687 天)
70
64.5
晚餐前胰 岛素剂量 31.0
60
50 40 30 20 10 0
The mean daily dose was 3.4 0.5 mg for glimepiride and 1,894.5 475.1 mg for metformin
胰岛素剂量IU
28.2
基础胰岛素 剂量28.2 早餐前胰 岛素剂量 33.5
2003年Monnier发表的里程碑研究
• 研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物（OAD，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治 疗，而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者，检测其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水 平，计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献
Diabetes Care 26:881–885, 2003
基础胰岛素低血糖的发生少于预混胰岛素
每一患者记录的低血糖事件
5 每一患者的事件数 4 3 2 1 0 甘精胰岛素+ OAD 预混胰岛素 P<0.0001 64.5 vs. 28.2 IU
4.5
1.9
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
基础胰岛素每日所需剂量少于预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
DURABLE研究： 比较甘精胰岛素和预混胰岛素的疗效和安全性
一项多国(n=11)多中心(n=242)、随机, 开放, 平行对照研究, 2091例口服药(至少两种口服 药)控制不佳的T2DM 患者,随机分组使用甘精胰岛素qd或预混Lispro Mix bid
甘精胰岛素+ 口服药 一天一次
未使用过胰岛素的2型糖 尿病患者, 至少使用 2种 口服药. HbA1c >7%
随 机 分 组
Lispro mix (25/ 75) +口服药 一天两次
Initiation phase 24 周
Maintenance phase
104 周
Diabetes Care 2009;32:1007–1013.
空腹和餐后血糖:经典与流行的变奏
餐后血糖则受多种因素影响，近十年来学术 界一直在热衷于探讨餐后血糖与糖尿病心血 管并发症的关系
餐后血糖
空腹血糖
空腹血糖是全天血糖的基础， 餐后血糖依附于空腹血糖，空 腹血糖与心血管事件呈J曲线， 太高或者太低都增加缺血性心 血管事件的风险
DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 13, Supplement 1, 2011 Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):1988-93. doi: 10.2337/dc12-1577. Epub 2013 Feb 12
预混胰岛素, 早餐前(6U) 和晚餐前 (6U) + 二甲双胍+/- 吡格列 酮
4 周清洗: 停用胰岛素促分泌剂和葡萄糖苷酶抑制剂，二甲双胍剂量最大化 ≥1500 mg/天，将罗格 列酮转换为吡格列酮30 mg
-4
0
(周)
28
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
Diabetes Care 32:381–386, 2009
两种治疗方案心血管事件发生的危险相似
主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院） Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n174, 31.2%) and BASAL (n181, 32.4%) groups were similar (HR 0.98 [95% CI 0.8–1.21]).
患者害怕胰岛素影响日常生活
DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 13, Supplement 1, 2011
面对医患的多重因素，如何综合考量和优化 胰岛素起始方案，以便尽早开始治疗？
合理选择胰岛素起始方案
1
首选控制空腹血糖还是餐后血糖？
2
优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素？
Diabetes Care 32:381–386, 2009
Heart2D研究
作为第一个探索餐时胰岛素餐后血糖控制对 心血管死亡率和致残率的研究，Heart2D研 究没有验证餐后血糖控制的预期获益而中途 停止。
以餐后血糖为目标胰岛素治疗没有带来预期心血管获益
Diabetes Care 32:381–386, 2009
胰岛素起始方案的选择
亚洲患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平
*患者来自包括中国在内的亚洲11国家和地区，195个中心，研究期限为20062008年，总共入组2679例患者，分析其起始胰岛素治疗患者基线特征和病程
Journal of Diabetes 3 (2011) 208–216 Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.
Heart2D 研究
• • HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿 病患者心血管结局的影响。 主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对 餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。
主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死 性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）
Riddle研究发现，对于胰岛素治疗的患者，空 腹血糖对HbA1c贡献更大
• 研究是对6项治疗达标的汇总研究，收入1699名应用饮食控制及OAD治疗的T2DM患者，平均糖尿 病病程9年。平均A1C8.69%，FPG 10.7mmol/L（193mg/dL），监测7点SMBG情况，以 FPG>5.6mmol/L作为高血糖标准计算。
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
LAPTOP研究结论
口服药物（磺脲类+二甲双胍）控制不佳的T2DM患者，加 用每天一次甘精胰岛素，比转成每天二次预混胰岛素能更 有效地: • 改善血糖控制 • 减少低血糖的危险 • 减少胰岛素的用量 • 一天使用一次，更方便
Diabetes Care 34:2508–2514, 2011
Riddle研究发现，对于胰岛素治疗的患者，治 疗后空腹血糖对HbA1c贡献依然占据优势
Diabetes Care 34:2508–2514, 2011
Monnier发表评论对Riddle研究的观点表示赞同
• Monnier认为，Riddle研究的 发现既在意料之外，又在情理 之中，因为对于需要胰岛素治 疗的糖尿病患者，其基线 HbA1c水平较高，空腹血糖对 其贡献更明显。
基础胰岛素有更多的患者“安全达标”
A1c≤7.0% 且无明确的夜间低血糖 --甘精胰岛素组比预混胰岛素组多55%
50 40
P=0.0013
45%
患者 (%)
55% more patients
30 20 10 0
29%
甘精胰岛素+ OAD
预混胰岛素
Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9
*IMPROVE研究
亚洲患者胰岛素起始平均病程约为9年
Journal of Diabetes 3 (2011) 208–216 Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.
*IMPROVE研究
推迟起始胰岛素治疗存在诸多障碍
害怕低血糖 担心体重增加 担心复杂的治疗方案 患者不愿意注射治疗 患者认为开始胰岛素治疗是疾病晚期征兆 丧失信心 患者对糖尿病的自然病程缺乏理解 患者不愿意频繁进行血糖监测
LAPTOP研究设计:OAD控制不佳者起始 基础胰岛素还是预混胰岛素？
目标 FPG: 100 mg/dL (5.6 mmol/L) 受试者 (n = 364) 随机接受: 每天一次甘精胰岛素 + OADs（亚莫利+二甲双胍）
OADs*
预混胰岛素 70/30 bid
Week 0 (Baseline)
p=0.044
28周
2:00 AM
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
预混胰岛素低血糖及体重增加更多见，且所需胰岛素剂量较高
P<0.05
P<0.01
轻微低血糖年发生率
Kg
23
IU
Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5
无论空腹血糖还是餐后血糖，对于糖尿病患者，如果胰岛素治疗开始太晚的话，早期 干预可能带来的获益也将不复存在
Diabetes Care 2011;34:2508–2514
小 结
• 随着HbA1c升高，餐后血糖对总体血糖水平的贡献 越来越小
• HEART2D研究证实干预餐后血糖不能带来预期的 心血管获益
DURABLE 研究结果：预混胰岛素降低HbA1c幅度 比基础胰岛素大0.2%
10 9,1 9
p = 0.005
9.0
HbA1c (%)
8
7.2 7 7,3
6
5
Lispro mix 甘精胰岛素 Lispro mix 甘精胰岛素
基线
24 周
Diabetes Care 2009;32:1007–1013.
预混胰岛素血糖控制稍具优势
18 16 14 Blood glucose (mmol/l) 12 10 8 6 4 0 早餐前 早餐 + 90 午餐前 午餐 + 90 晚餐前 晚餐 + 90 睡前
预混胰岛素组 Glargine
基线
*
#
p=0.012
*
p<0.0001
*
p=0.0002
*
p<0.0001
Diabetes Care 32:381–386, 2009
Heart2D Biblioteka Baidu究
PRANDIAL组和BASAL group组平均 A1C也没有区别 (7. 7± 0.1 vs. 7.8± 0.1%; P＝0.4)
PRANDIAL组平均餐后血糖(7.8 vs. 8.6 mmol/l; P＝0.01)和餐后2小时血糖的波 动(0.1 vs. 1.3 mmol/l; P＝0.001)均小于 BASAL组。而BASAL组平均空腹血糖较 低(7.0 vs. 8.1 mmol/l; P＝0.001)
Week 24
治疗期
(End point)
24-周，随机，多中心，开放，平行组研究 364例未曾接受过胰岛素治疗的T2DM，FBG 120 mg/dL (6.7 mmol/L) ， HbA1c 7.5%-10.5% *磺脲类+二甲双胍 – – Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9