导向基与保护基

NH2 Br
• 知识点回顾：胺酰基化。
NHCOCH3 Br
Exercise :
NH
合成路线设计？
分析 :
NH
NH2
+ Br
• 知识点回顾：胺的烷基化反应！
RNH2 + R’Br 水或醇
RNHR’ + HBr
可能继续烷基 化
如此拆分不好，因为反应产物的亲核性 比原料更强，容易发生进一步的烷基化反 应，形成大量的混合物，很难分离。
CO2C2H5 O
CO2C2H5
O
O
O
H3+O,△
C2H5ONa
O
O
O
Exercise :
如何拆分与合成？
拆分 :
OH
O+
MgBr
CH3COCl +
补充知识点：酮与格氏试剂加成，得到对应的醇！
傅-克酰基化反应
O
AlCl3
R C Cl
R CO
RCO
AlCl4
O CR
H
AlCl4
O CR
HCl
AlCl3
H
C CH3(CH2)2
CH2OH 酒石酸二乙酯
C
H
Ti(i-PrO)4/t-BuOOH
H CH3(CH2)2
CC O
CH2OH H
O
O
H2,(Ph3P)3RhCl,+PhH
25℃,1atm
• 实际情况：在实际的过程中往往无法找到 适当的试剂能够满足选择性的要求，可首 先将某些不希望反应的基团保护起来，使 其在反应中不发生作用，而只保留特定的 官能团进行反应，待反应完成后再将保护 基团除去。
OH Br
HO
OH HO
+ Br2
• 方案：在溴化之前先引入一个羧基，封闭一个溴 原子要进攻的部位，同时也降低芳环上亲电取代 的活性，溴化完毕后再将羧基去除。
OH HO
CO2-KHCO3 57%~60%
OH
HO CO2H
Br2-HOAc 57%~63%
NaOH-CaO △
OH Br
HO
OH Br
HO CO2H
Example 1:苄基丙酮的合成
O
O
+
Br
按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因： 1.丙酮自身缩合； 2.对称的二苄基丙酮副产物形成。
O O PhCH2Br-碱
O PhCH2Br-碱
办法：使丙酮的两个甲基有显著的活性差异！
方案：将一个乙酯基（导向基）引入到丙酮的一 个甲基上，形成仲氢，由于活性：仲氢>伯氢， 因而仲碳成为苄基溴的进攻部位。
Answer:
CO2C2H5
HTHP
+
CO2C2H5
(1)LiAlH4 (2)PBr3
CO2C2H5 Na+
Br
CO2C2H5
CO2C2H5 CO2C2H5
H3+O,△
CO2H
Exercise :设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1
O
如何拆分与合成？
拆分 :
O
O
O
O
Br O
+
合成 :
O
Br2,HBr
Answer:
OO
C2H5ONa
OC2H5
O
O OC2H5 Na
PhCH2Br
OO
KOH,△
OC2H5
Ph
O
O OK
H3+O,△
Ph
O Ph
Example 2:
COOH
Br + CH3COOH
• 乙酸的α-H不够活泼！
• 引入乙酯基（导向基），使α-H活化，以丙二酸 二乙酯为原料。
• 完成任务后，将酯基水解成羧酸，再利用两个羧 基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征将导向基 去掉。
合成 :
O
OH
AlCl3
MgBr
CH3COCl +
H3+
Pd-C,H2
知识点：1.苯环的酰基化反应；2.醇分子内脱水， 查依采夫规则；3.取代基效应与定位。
5.1.2 钝化导向
• 原理：使目标分子的某些部位的反应活 性降低（主要针对芳香结构）。
Example :
NH2
如何拆分与合成？
Br
分析 :
Br O
OO
Br O
OC2H5 +
C2H5ONa
O C2H5O2C
O
H3+O,△
O
O
Ph3CNa
O
Exercise : 如何拆分与合成？
O
拆分 :
O
O
O
+
O
O
+
O
O
O O
+ CH2O O
合成 :
+ O
CO2C2H5
O
C2H5ONa
CO2C2H5
O
H3+O,△
O
O O
C2H5ONa
C2H5ONa O CH2O
知识补充：
一些常见取代基的吸电子能力、供电子能力强 弱的次序如下：
－Is：—+NR3＞—+NH3＞—NO2＞—SO2R＞—CN＞— COOH ＞ —F ＞ —Cl ＞ —Br ＞ —I ＞ —OAr ＞ —COOR ＞—OR＞—COR＞—OH＞—C≡CR＞—C6H5＞—CH＝ CH2＞—H +Is：—O－＞—CO2－＞—C(CH3)3＞—CH(CH3)2＞— CH2CH3＞—CH3＞—H
基本原理：利用特定位置加以封闭，引入 阻塞基团。
Example :
NH2 NO2
合成路线设计？
分析 :
• 苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作为硝 化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。 如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：
NH2
H2SO4
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NH3+HSO4HNO3
NH3+HSO4NaOH
NO2
RO
2mol/L HCl,CH3OH,△
注意：叔丁基醚对大多数试剂很稳定，但遇强酸会分解！
Example :
OH
+ HH O H
BF3•(C2H5)2O,H3PO4 O
OBu-t
HH H
• 三）形成苄醚(ROCH2Ph)
制备时，使醇在强碱下与溴苄反应。 通常以加氢反应或锂金属还原,可以使苄 基脱去，并恢复到醇类：
PhNH2 RBr PhNHR RBr
PhNR2
处理方法：将苯胺首先酰化，生成的酰胺 可用LiAlH4进一步还原成为所需要的胺。
NH2 O
+ Cl
O NH
NH LiAlH4
丙酰基苯胺中氮原子上未共享电子对与羰基 形成P-П共轭，使得其活性比苯胺小，不会形成 多酰基化的酰胺。
5.1.3 利用封闭特定位置进行导向
PhCOCl,Py KOH,CH3OH
O ROCPh
• 苯甲酸酯比乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需 要在强碱条件下进行。
5.2.2 二醇的保护
• 在多羟基化合物中，同时保护两个羟基 往往比较方便。常用的保护基是：缩醛、 缩酮、碳酸酯 。
一）形成缩醛或缩酮
缩醛：醛、醇缩合而生成的一类化合物。是 由一分子醛与两分子醇缩合的产物，如 乙 醛缩二乙醇。
• 氨基在芳环的亲电取代反应中是很强的邻、对位基。 在进行取代反应时，容易生成多元取代物。
NH2 + 3Br2
Br
NH2
Br
Br
Br
+ 3HBr
• 方案：要想在苯环上只引入一个溴取代基， 必须将氨基的活性降低，通过氨基乙酰化 反应实现！
合成 :
NH2 CH3COCl
NHCOCH3
Br2/Fe
H3+O 水解
导向基特点：
➢“招之即来，挥之即去”------易引入，易 去除；
➢并非任何基团都能在合成中作为导向基。
Example：
目标分子
Br
NO2 Fe + HCl
Br
Br NH2
Br2 Br
①HNO2 ②H3PO2 / H2O
NH2 Br
Br
总产率：64%~71%
相关知识点回顾：定位规律
属于第一类取代基的主要有：－O－、－NR2、 －NHR、－NH2、－OH、－OR、－NHCOR、－OCOR、 －F、－Cl、－Br、－I、－NHCHO、－C6H5、－CH3、 －C2H5、－CH2COOH、－CH2F等；
• 五）形成四氢吡喃(ROTHP)
O
O
呋喃
吡喃
H
N
N
吡啶pyridine
哌啶Piperidine
O ROH +
TsOH,吡啶
RO
O
HOAc,H2O
• 反应机理？
• 六）形成三甲硅醚[ROSi(CH3)3]
ROH
(CH3)3SiCl,(C2H5)3N HF
ROSi(CH3)3
注意：此保护基在酸中不太稳定。
NH2 CH3COCl
NHCOCH3 H2SO4
NHCOCH3
SO3H
NHCOCH3
HNO3
NO2
57% H2SO4 △
NH2 NO2
先来居 上
间位定 位
SO3H
• 知识点回顾：璜化反应的可逆性质，水解去除磺酸基！
Exercise :
OH Br
HO
合成路线设计？
分析 :
• 间-苯二酚的直接溴化要控制在一取代非常 困难，因为羟基对芳环有很强的致活作用， 而且，由于羟基互居间位，对其邻、对位 具有相互增强活化的作用。
第五章 导向基与保护基
思考：
➢什么是导向基？什么是保护基？ ➢什么情况下需要基团导向？基团保护？ ➢导向的基本方法有哪些？ ➢常见的基团保护方法有哪些？ ➢导向基、保护基应满足那些条件？
5.1 导向基的引入
导向基：
在合成过程中，由于目标分子中已存在 的某种基团不具有某种能力而引入的具有 该能力的另一种基团，此基团在合成过程 中引入，而在任务完成后去掉，称之为导 向基。
5.2 保护基团
引入保护基团的作用： • 理想情况：复杂的有机化合物可能同时
含有多种官能团，在合成过程中，若能 够利用高选择性的试剂，只对某个特定 的部位或官能团进行反应，当然是最佳 策略。
例如：
PhCH=CHCH2OH Collin试剂
CrO3+C5H5N+ CH2Cl2溶液
PhCH=CHCHO
ROH
NaOH,PhCH2Br Li,NH3
ROCH2Ph
问题:反应机理？
• 四）形成甲氧基甲醚(ROCH2OCH3)
制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类 作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
ROH
ClCH2OCH3,i-Pr2NC2H5 TiCl4或CF3CO2H
ROCH2OCH3
注意：甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有 相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸 在激烈条件下脱去。
缩醛性质稳定，许多能与醛反应的试剂如格 利雅试剂、金属氢化物等，均不与缩醛反 应。对碱也稳定；但在稀酸中温热，会发 生水解反应，生成原来的醛。
• （2）与被保护的基团形成的结构能够经受住所要发 生的反应条件，而不起反应；
• （3）可以在不损及分子其余部分的条件下（温和条 件）高产率地脱除，而且对反应物分子不起其它作 用（如不会因为空间效应而引起立体结构的变化）。
5.2.1 羟基的保护
羟基的保护方法：将羟基制成醚类（ROR’）或 酯类（ROCOR’），醚类对氧化剂和还原剂都有 相当的稳定性，是羟基保护的主要方法。
甲基脱除原理
R O CH3 (CH3)3Si I
CH3I + ROSi(CH3)3 H2O
ROH + (CH3)3SiOH
• 二）形成叔丁基醚[ROC(CH3)3]
碱催 化下，异丁烯可以与一系列的醇和酚 反应得到相应的叔丁基醚。叔丁基是位阻较大 的取代基，用酸处理可脱除。
ROH +
NaOH,催化剂
• 七）形成乙酸酯[ROCOCH3]
ROH
(CH3CO)2O,Py K2CO3,CH3OH
O ROCCH3
• 知识点：醇与酸酐的反应；酯的水解。
• 注意：乙酸酯可与大多数的还原剂作用，在强 碱中也不稳定，很少用于醇的保护基，但此反 应的产率极高，操作简单。
• 八）形成苯甲酸酯类[ROCOPh]
ROH
引入保护基团存在的不足： 在有机合成中，利用保护-脱除保护的
方法应用极广，但存在不足： • 增加了额外的反应步骤，会使目标产物的产
率降低！ • 弥补方法：在引入或除去保护基团时，优先
考虑高选择性、高产率及易脱除的方法。
保护基应满足的条件：
• （1）容易、高产率地引入被保护的分子中（温和条 件）；
NH2 NO2
• 如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团 主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰 化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。
NH2 CH3COCl
NHCOCH3 H2SO4-HNO3
NHCOCH3 +
NHCOCH3 NO2
NO2 (90%)
（微量）
H3+O
H2N
NO2
• 如何处理？——封闭特定位置进行导向！
属于第二类取代基的主要有：—N(+)R3、— CF3 、 —NO2 、 —CN 、 —SO3H 、 —COOH 、 —CHO 、 — COOR、—COR、—CONR2、—N(+)H3和—CCl3等。
5.1.1 活化导向
• 基本原理： 将目标分子拆分成起始原料分子之后，
由于原料分子在发生反应时的部位的活泼 性不够，或者是由于原料分子的对称性使 反应部位的活性无差异，而引入活化基团， 使反应部位的活性增加或使不同的反应部 位活性差增加。
• 一）形成甲醚类（ROCH3）
ROH
NaH,(CH3)2SO4 (CH3)3SiI,CHCl3
ROCH3
Lewis酸
问题:1.为什么不用醇直接脱水？（反应条件） 2. 三级醇不宜使用这种方法。
Lewis酸：在有机化学中,能吸收电子云的分子或原 子团称为路易斯酸。
硬软酸碱原理：Pearson对酸碱物质进行分类，把 Lewis酸碱分为硬酸(碱)、软酸(碱)和交界酸(碱)： 把金属离子半径小，正电荷多，极化率小，称为 硬酸；金属离子半径大，正电荷少，极化率大， 易变形，称为软酸。对于碱来说，给出电子的原 子，如果电负性大，也就是对外层电子抓得紧， 称为硬碱;给出电子的原子，如果电负性小，外层 电子易失去者,是软碱。