杂环类药物分析(1)

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溶解性
• 盐酸盐的溶解性？
– 盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪在水中溶解
• 非盐酸盐的溶解性？
– 奋乃静在氯仿中极易溶解，
– 在水中几乎不溶；
– 在稀盐酸中溶解。
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弱碱性
• 吩噻嗪类药物母核中的氮原子碱性？ – 碱性极弱
• 10位取代基的碱性？ – 烃胺（-NR2）、哌嗪基及哌啶基具有一定的碱性
匀，在254nm的波长处测定吸光度，按药物的吸
收系数为915计算，即得
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盐酸氯丙嗪注射液的含量测定
• 精密量取本品2ml(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，置 250ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度， 摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用同一溶剂稀
释至刻度，摇匀，于1cm吸收池中，在306nm的波 长处测定吸光度，按吸收系数为115计算，即得
• 供试品溶液如显杂质斑点，？？？应该如何描述呢？
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• 供试品溶液如显杂质斑点，不得多于3个； • 其杂质斑点与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深； • 如有一点超过，应不得深于对照溶液(1)的主斑点。
每1ml中含0.15mg和0.05mg的溶液， 作为对照溶液(1)和(2)
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10位上R取代基的不同
• 常为具有2~3个碳链的二甲氨基 • 或二乙氨基， • 或者为含氮杂环如哌嗪、哌啶的衍生物等 • 含氮的基团酸碱性质是什么？
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一、结构、性质与分析方法的关系
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盐酸异丙嗪 （promethazine hydrochloride）
S
·HCl
Cl N
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四、含量测定
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吩噻嗪类药物的含量测定方法
• 涉及到的方法有：
• 非水酸碱滴定法、氧化还原滴定法、比色法、
• 电化学法、紫外分光光度法、色谱法等
– 可否分析上述方法与其理化性质的相关性？
– 能否从经济性的角度，分析原料常用哪些方 法？制剂常用哪些方法？
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• 原料药多采用非水滴定法测定含量 • 制剂多采用紫外分光光度法测定含量
第七章 杂环类药物分析
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第二节 吩噻嗪类药物的分析
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吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物
• 本类药物多为其盐酸盐
5
6
7
S
4 3
8
N
9R
1
R` 2
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2 位上R´取代基
• R´基团通常为 • －H、－Cl、－CF3、－COCH3、 • －SCH2CH3等 • 请回忆鉴别卤族元素的方法
品溶液的主斑点相同
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（四）紫外吸收光谱
• 吩噻嗪类药物的紫外特征吸收
– 由母核三环的共轭π系统所产生。
• 一般在紫外光区具有三个峰值，
– 204nm～209nm（205nm附近）
– 250nm～265nm（254nm附近）
– 300nm～325nm（300nm附近）。
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• 250nm～265nm （254nm附近） – 最强峰（ε为2.5×104～3×104）
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问题？
• 盐酸氯丙嗪片254nm
• 盐酸氯丙嗪注射液306nm
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答案：
• 盐酸氯丙嗪注射液处方
– 加了维生素C作抗氧剂，以还原其红色自由基氧 化产物。
– 采用紫外分光光度法测定时，因维生素C在氯丙 嗪的最大波长254nm处有吸收，干扰注射液的测 定。因此，选用氯丙嗪次最大波长306nm作为测 定波长，维生素C在此波长处不产生干扰
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表7-4 吩噻嗪类药物的紫外特征吸收数据
药物
溶剂
浓度
λmax
（μg/ml） （nm）
A
E 1% 1 cm
盐酸
盐酸异丙嗪 （9→100）
6
249
—
910
299
—
108
盐酸氯丙嗪
盐酸 （9→100）
5
254
0.46
915
306
—
115
奋乃静 无水乙醇
7
258
0.65
—
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（五）红外吸收光谱法
• 碱性可用于含量测定 – 用何种方法？
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氧化呈色
• 结构中的哪部份容易氧化？
– 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化
• 氧化产物的特征？
– 随取代基的不同而呈不同的颜色
– 可用于鉴别。
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与金属离子络合呈色
• 哪部份结构与金属离子络合？
– 母核中未被氧化的S原子
– 与金属离子形成有色配位化合物
为对照溶液。 • 照薄层色谱法试验， • 置紫外光灯(254nm)下检视。 • 供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所显的主斑点比较，
不得更深。
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【实例分析】奋乃静片的有关物质检查
• 供试品溶液； • 精密量取供试品溶液适量，加乙醇稀释制成每1ml
中含奋乃静0.1mg、0.075mg、0.05mg、0.025mg 的 溶液，作为对照溶液(1)、(2)、(3)、(4)。 • 照薄层色谱法试验 • 置紫外光灯(254nm)下检视。 • 供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(1)、(2)、 (3)、(4)的主斑点比较，杂质总量不得过 3.5％。
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（三）薄层色谱法
• 中国药典（2005年版）收载 • 盐酸异丙嗪片剂及其注射液
– 采用了薄层色谱法鉴别。
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盐酸异丙嗪注射液的鉴别方法：
• 供试品溶液；
• 盐酸异丙嗪 对照品溶液
– 照薄层色谱法试验，硅胶GF254薄层板 – 已烷-丙酮-二乙胺(8.5∶1∶0.5)
– 紫外光灯(254nm)下检视。 • 供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照
• 可用于鉴别
Байду номын сангаас
• 含量测定
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紫外吸收
• 特征的紫外吸收值得格外注意 – 硫氮杂蒽母核为共轭三环的л系统 – 在紫外光区有吸收 – 可用于鉴别和含量测定。
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二、鉴别试验
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（一）显色反应
• 利用——母核中的二价硫易氧化，且产物有色的 性质
– 氧化剂：硫酸、硝酸、过氧化氢、加热至沸的 溴水等
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【实例分析】盐酸氯丙嗪片的有关物质检查 【实例分析】奋乃静片的有关物质检查
有关杂质检查，均采用薄层色谱法，二者 的不同在哪里？ 奋乃静片的杂质检查结果是如何判断的？
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【实例分析】盐酸氯丙嗪片的有关物质检查
• 供试品溶液； • 精密量取适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.1mg 的溶液，作
CH2CHCH3N(CH3)2
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盐酸氯丙嗪 （chlorpromazine hydrochloride）
S
·HCl
Cl N
CH2CH2CH2N(CH3)2
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奋乃静（perphenazine）
S
Cl N CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OH
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主要理化性质
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– 产物：氧化成砜、亚砜或3-羟基吩噻嗪
• 现象：各药物取代基的不同，呈不同颜色
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表7-3 吩噻嗪类药物显色反应条件及现象
药物
反应条件及现象
加硫酸溶解后，溶液显樱桃红色，放置后，色渐 变深。
盐酸异丙嗪 以水溶解，加硝酸，即生成红色沉淀；加热，沉 淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。
盐酸氯丙嗪 以水溶解后，加硝酸5滴即显红色，渐变淡黄色。
奋乃静
加盐酸与水，加热至80℃，加入过氧化氢溶液数 滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。
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呈色法鉴别
• 中国药典（2005年版）收载 – 盐酸异丙嗪及其片剂、注射液， – 盐酸氯丙嗪及其片剂、注射液， – 奋乃静及其片剂、注射液均采用
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（二）氯化物反应
• 中国药典（2005年版）收载 • 盐酸异丙嗪及其片剂、注射液， • 盐酸氯丙嗪及其片剂 • 均应用氯化物的鉴别反应
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三、杂质检查 有关物质
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有关物质
• 在生产和贮藏过程中易引入 • 中国药典（2005年版）规定
– 盐酸异丙嗪及其注射液， – 盐酸氯丙嗪及其片剂、注射液， – 奋乃静及其片剂
• 均须进行有关物质检查。
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有关物质
• 但药物中的有关物质所涉及的杂质结构不清 • 如何检查？采用何种方法？（已经讲过）
– 薄层色谱法 – 以高低浓度对比法 • 盐酸异丙嗪实例
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盐酸异丙嗪【有关物质】检查方法：
• 取本品，加二氯甲烷制成每1ml中含10mg的溶液，作 为供试品溶液；
• 精密量取适量，加二氯甲烷制成每1ml中含0.15mg和 0.05mg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。
• 吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄 层板上，以己烷-丙酮-二乙胺(8.5:1:0.5)为展开剂，展 开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视