第十四章 新药药物动力学研究
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（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等
（3）微生物学方法
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测定方法注意点
根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测 定方法。
用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要<95%。 定位标记要指明标记位置。
放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢 产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。
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PET的局限性： 1、PET设备较昂贵,试验 费用高。 2、PET用示踪剂品种有限， 而且标记过程操作困难， 或某些药物的示踪剂难以 标记。 3、有些标记化合物在体 内不稳定易分解, PET 图 像难以区分标记药物与代 谢物。
计算机在药物动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学 模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计 软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统 计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药 动、药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程 组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分 析的主流软件。
3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究 至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和 解释药效和毒性。
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4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为
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药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、 超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
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注意事项
药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药 物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓 度在内)进行实验。
必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合
生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高 的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
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生物样本测定方法的方法学验证指标
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
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目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪
Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两 制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样 的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。
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生物等效性与药学等效性的区别
药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对
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计算公式：
绝对生物利用度
FAUTC Div10% 0 AUivC DT
相对生物利用度
FAUTC DR10% 0 AURC DT
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生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不 同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
临床疗效提供直接的证明。
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二、生物利用度与生物等效性研究在新药 研究中的作用
新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药 方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响
开发新剂型或仿制：与原研生物等效 药品上市后：处方变实更用文保档 证生物等效
要求进行生物等效性研究的药物
新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。
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4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。 年龄以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接 近或等于人最大耐受的剂量。
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6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药
2实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和 豚鼠等。
选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另 一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服 给药不宜选用兔等食草类动物。
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新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
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新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意 对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会 讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意 书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用 质量标准的中试放大产品。
方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临 床前药物动力学研究的相关内容。
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7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药
浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、 tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度
估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血 药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：
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第二节 生物利用度与生物等效性
一、生物利用度与生物等效性的概念 二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用 三、生物等效性评价方法 四、生物利用度研究方法 五、生物等效性统计分析
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一、生物利用度与生物等效性的概念
生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的 药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, RBA)与程度（extent of bioavailability, 类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用； 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
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药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
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临床前药物动力学研究内容
血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
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血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时
应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍
包括绝对生物利用度和相对生物利用度
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绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸收 进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂 （通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量。 相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他非 静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获 得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制 剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。
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新药临床前药物动力学研究的基本原则：
（1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
1试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
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药物的吸收
动力学评价 在体实验（原位灌流）
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离体实验
外翻肠囊
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Ussing扩散池
Caco-2细胞模型吸收预测
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药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、
脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包 括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡 相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型 比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
微量毛细HPLC系统
分析\纯化LC-MS系统
实用文档
GC-MS系统
正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET)
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机 合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进 入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电 荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互 作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这 被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着 被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则 由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射 性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经 过计算机重建，即可获得三维的分布图像。
tmax、t1C/2mss、in CCl、mssax 、C ss 、 稳态血药浓度-时间曲线下
面积AUCss及DF等。
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新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
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生物样本的测定方法：
（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
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18F-FDG（18氟－脱氧葡萄糖）显影
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PET的优点： 1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研 究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验， 减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在 不同时间点进行研究，消除种属差异。 3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能 获得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速 的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可 以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病 的治疗效果，快速得出更加明确的结论。
第十四章 新药的药物动力学研究
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第一节 新药药物动力学研究的内容
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究：
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
2、临床药物动力学研究：
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
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有必要进行生物等效性研究的药物
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度
（3）微生物学方法
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测定方法注意点
根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测 定方法。
用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要<95%。 定位标记要指明标记位置。
放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢 产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。
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PET的局限性： 1、PET设备较昂贵,试验 费用高。 2、PET用示踪剂品种有限， 而且标记过程操作困难， 或某些药物的示踪剂难以 标记。 3、有些标记化合物在体 内不稳定易分解, PET 图 像难以区分标记药物与代 谢物。
计算机在药物动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学 模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计 软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统 计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药 动、药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程 组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分 析的主流软件。
3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究 至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量 根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和 解释药效和毒性。
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4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为
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药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、 超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
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注意事项
药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药 物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓 度在内)进行实验。
必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合
生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高 的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
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生物样本测定方法的方法学验证指标
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
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目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪
Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两 制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样 的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。
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生物等效性与药学等效性的区别
药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对
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计算公式：
绝对生物利用度
FAUTC Div10% 0 AUivC DT
相对生物利用度
FAUTC DR10% 0 AURC DT
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生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不 同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
临床疗效提供直接的证明。
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二、生物利用度与生物等效性研究在新药 研究中的作用
新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药 方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响
开发新剂型或仿制：与原研生物等效 药品上市后：处方变实更用文保档 证生物等效
要求进行生物等效性研究的药物
新开发的药物产品,尤其是口服制剂。 改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。
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4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。 年龄以18–45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。 5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接 近或等于人最大耐受的剂量。
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6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药
2实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和 豚鼠等。
选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另 一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服 给药不宜选用兔等食草类动物。
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新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
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新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意 对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会 讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意 书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用 质量标准的中试放大产品。
方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临 床前药物动力学研究的相关内容。
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7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药
浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、 tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度
估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血 药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：
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第二节 生物利用度与生物等效性
一、生物利用度与生物等效性的概念 二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用 三、生物等效性评价方法 四、生物利用度研究方法 五、生物等效性统计分析
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一、生物利用度与生物等效性的概念
生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的 药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, RBA)与程度（extent of bioavailability, 类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用； 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
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药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
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临床前药物动力学研究内容
血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
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血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时
应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍
包括绝对生物利用度和相对生物利用度
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绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸收 进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂 （通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂 获得的药物吸收进入体循环的相对量。 相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他非 静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获 得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制 剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。
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新药临床前药物动力学研究的基本原则：
（1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
1试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
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药物的吸收
动力学评价 在体实验（原位灌流）
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离体实验
外翻肠囊
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Ussing扩散池
Caco-2细胞模型吸收预测
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药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、
脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包 括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡 相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型 比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
微量毛细HPLC系统
分析\纯化LC-MS系统
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GC-MS系统
正电子发射断层显像 (Positron Emission Tomography,PET)
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机 合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进 入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电 荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互 作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这 被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着 被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则 由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射 性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经 过计算机重建，即可获得三维的分布图像。
tmax、t1C/2mss、in CCl、mssax 、C ss 、 稳态血药浓度-时间曲线下
面积AUCss及DF等。
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新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
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生物样本的测定方法：
（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
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18F-FDG（18氟－脱氧葡萄糖）显影
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PET的优点： 1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研 究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验， 减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在 不同时间点进行研究，消除种属差异。 3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能 获得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速 的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可 以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病 的治疗效果，快速得出更加明确的结论。
第十四章 新药的药物动力学研究
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第一节 新药药物动力学研究的内容
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究：
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
2、临床药物动力学研究：
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
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有必要进行生物等效性研究的药物
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度