乳腺癌的内科治疗及研究进展

乳腺癌的内科治疗及研究进展

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，且呈现逐年上升的趋势。目前发现与乳腺癌相关的基因有brca-1、brca-2、p53等。除此以外，乳腺癌的发生还与生殖因素有着密切关系。

传统医学是应用npi（诺丁汉预后指数）来评估乳腺癌的病理学预后，它包括肿瘤的大小、淋巴结分期以及组织学分级。但随着医学的发展，传统病理学方法已经不能满足现代临床的需要，而乳腺癌的分子分型、基因分型则是对传统病理学分型的补充与发展。perou等人在2000年首先根据乳腺癌的分子特征将其分为不同的亚群：luminal a型（er+／pr +，her2-）、luminal b型（er+／pr +，her2+）、her-2过表达型（er-，pr-，her2+）和basal-like型（er-或pr-,her2-伴有cytokeratin5/6+或 her1+）。5年生存率分别为95％、5o％、30％、10％[1]，luminal a型预后最佳，luminal b 型次之，basal-like型和her-2过表达型存活期最短，预后较差。乳腺癌的内科治疗

1化学治疗：st gallen 共识认为er、pr低水平表达、her-2阳性、高增殖患者、组织学分级3级、淋巴结4枚以上阳性、5cm以上肿块、广泛脉管侵犯及多基因分析高得分患者是化疗的相对适应症。nccn指南和esmo指南推荐方案中药物选择集中在蒽环类、紫杉类、ctx和5-fu。蒽环类药物是乳腺癌术后辅助治疗最常用的药物，紫杉类更多的应用于淋巴结阳性的患者。研究显示，无论er

状态如何，her-2阳性患者均能从紫杉醇化疗中获益，但在er阳性、

her-2阴性患者中却并未发现类似现象[2] [3]。

2抗her-2治疗： 2011年nccn指南指出对于肿块＜0.5cm伴有淋巴结转移的患者或肿块＞0.5cm的患者只要her-2阳性均应接受抗her-2治疗[4]。曲妥珠单抗是第一个靶向her-2的人源化单克隆抗体，其作用机制是与her-2受体结合后干扰其自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；同时，在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。它可以使早期乳腺癌患者复发风险降低36%-52%，死亡风险降低33%[5]。

另一种已上市的分子靶向治疗药物拉帕替尼一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于egfr和her-2的atp位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。因其为小分子，可通过血脑屏障，故可用于治疗乳腺癌脑转移。

3内分泌治疗： 2011年nccn指南、esmo指南和st gallen共识均突出了内分泌辅助治疗的重要地位。对于绝经前患者，建议先使用他莫西芬或他莫西芬联合卵巢功能抑制治疗（包括手术去势和药物去势两种）。nccn指南中明确指出对于绝经前患者使用tam后需评价患者是否绝经，一旦绝经则转换ai治疗。对于绝经后归纳起来，可选择5年tam或tam2-3年转换为ai治疗；对高复发风险的患者选择ai5年up-front治疗；而对于淋巴结阳性患者在接受5年tam后可考虑继续2-5年的ai治疗[4]。

乳腺癌治疗的研究进展

1靶向药物的治疗进展

1.12010年圣安东尼奥乳腺癌大会（sabcs）baselga报道了iii 期neo-altto研究的初步数据。该研究将455例her-2阳性、初治的乳腺癌患者随机分成三组：lp（拉帕替尼+紫杉醇）组、tp（曲妥珠单抗+紫杉醇）组、ltp（拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇）组。结果显示，三组的病理完全缓解率分别为24.1%、29.5%、51.3%。该研究提示双靶向药物联合使用疗效可能优于单一靶向药物治疗[6]。

1.2vegf受体抑制剂：2008年美国fda批准贝伐单抗联合紫杉醇用于her-2阴性转移性乳腺癌的一线治疗，这一适应证的批准仅仅依据e2100研究取得pfs获益（os不获益），因此也备受非议。此后，avado和ribbon-1研究也仅获得pfs优势而os也不获益，2010年7月fda随即取消了贝伐单抗的这一适应症。贝伐单抗的遭遇反映了目前抗血管增殖药物临床应用所面临的困惑：我们选择的靶点是否正确？是否夸大了抗血管增殖药物的作用？抗血管增殖药物是否会促进肿瘤变异？是否抗血管增殖药物的毒性消弱其效果？是否抗血管增殖的通路过于复杂？抗血管增殖药物治疗乳腺癌取得一定的成功，但也警示我们需要设计统一标准的有临床意义的研究终点，改善患者的预后，推动抗血管增殖药物研究的进步[7]。2化疗进展

iii期finxx研究探讨了卡培他滨在辅助治疗中的疗效。该研究入组了1500例早期乳腺癌术后患者，随机分为2组：t-cef（多西

他赛3周期，序贯环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶3周期），tx-cex （多西他赛+卡培他滨3周期，序贯环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨3周期）。结果显示，两组的rfs和os均没有显著差异，但是在三阴乳腺癌亚组分析中，含有卡培他滨的tx-cex方案可显著延长患者的rfs[8]。

3新药研究

3.1新型微管动力抑制剂，于2010年11月15日被美国fda批准用于治疗已接受过蒽环类和紫杉类化疗，并且至少二线化疗以上的转移性乳腺癌患者[8]。代表药物甲磺酸艾臼布林是一种从黑色软海绵中提出的化疗活性药物，通过抑制微管蛋白，阻断癌细胞的有丝分裂过程，使之停止于g2/m期并破坏纺锤体，导致细胞死亡。除常见化疗药物的副作用外，该药可延长qt间期，对充血性心衰、缓慢性心律失常、使用其他延长qt间期的药物及电解质异常的患者慎用。

3.2her-2抗体嵌合药物（t-dm1）：即在曲妥珠单抗的基础上偶联微管抑制剂dm1，是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。2010年asco与sabcs均报道了一项国际多中心ib/ii期临床研究，结果显示her-2阳性、多线治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受t-dm1与帕妥珠单抗联合治疗仍有效。稍后的esni 报道了t-dm1对比td（曲妥珠单抗+多西他赛）一线治疗转移性乳腺癌患者的ii期研究，td组的患者在疾病进展后可交叉入t-dm1组治疗。中期安全性分析显示t-dm1组的安全性较td组更佳，3度