糖皮质激素在风湿病中的合理应用

肾上腺糖皮质激素类药物使用
禁忌
• 对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者 • 既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃
疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱 疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高 血压、严重糖尿病者应禁用。 • 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救 病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗 原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用 肾上腺糖皮质激素类药物。
髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助 治疗 • 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 • 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征 (SARS)，作为辅助治疗 感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，
都要注意严格掌握适应证
肾上腺糖皮质激素类药物适应证
预防某些炎性反应后遗症 • 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，
应用糖皮质激素的风湿性疾病
• 系统性红斑狼疮、多肌炎／皮肌炎、血管炎、 Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎、风湿性多肌 痛等。
• 类风湿关节炎、赖特综合征、风湿热等常规治疗 无效或伴有脏器损伤时；干燥综合征并间质性肺 炎，或胆汁性肝硬化；硬皮病并嗜酸性筋膜炎;成 人StiIl病、儿童慢性关节炎等。
慎用
• 库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养 不良患者及手术后患者不宜使用
• 肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用 • 感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情
绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、 血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症 肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝 血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用 • 感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染 患者慎用 • 长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用
GCs主要副作用(5)—消化道出血
•GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡 不愈、加重; •GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡， 可造成大出血
GCs引起的副作用与服用剂量的关系
Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者， 他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例 （15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例 MS患者无一例发生骨坏死。
• 局部使用: 皮肤病损、关节腔注射
对于幼年型SLE， 联合治疗比强的松单药治疗更有效
• 对于严重的幼年型SLE (JOSLE)患者，甲泼尼龙(MP)和环 磷酰胺(CTX)联合治疗优于强的松治疗 – 30例患者 (女性占90% ；平均年龄12±3 岁) – 治疗组: • MP+CTX间断静脉冲击 (n=18) • MP静脉冲击，继用强的松和雷公藤多甙(n=7) • 强的松单独使用 (n=5) – 甲泼尼龙加环磷酰胺冲击治疗或在甲基强的松龙冲击后 继以强的松和雷公藤多甙比单用强的松的预后更好
原则
糖皮质激素是双刃剑
糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过
程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有
少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量 药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。
生理: HPA 轴
糖皮质激素的用量
小剂量： 强的松7.5mg·d-1以下 中剂量： 强的松7.5mg·d-1-30mg·d-1 大剂量： 强的松大于30mg·d-1 冲击疗法： 甲基强的松龙1g·d-1，
静脉滴注，连用3天 维持治疗量： 强的松10mg·d-1以下
甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法(IVMP)
• 一般使用甲基强的松龙(MEP) • MEP 1g/d×3d，临床反应可持续4-12周 • 短期内(3-5天) • 大剂量(每日10-20mg/kg或500-1,000mg)
如组织粘连、瘢痕挛缩等 抗休克 • 广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，
可补充性应用肾上腺糖皮质激素类药物治疗 血液系统疾病 • 特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生
障碍性贫血、粒细胞减少症等 • 作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴
细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病
肾上腺糖皮质激素类药物适应证
下丘脑（H） - 垂体（P） - 肾上腺轴（A）
下丘脑
视交叉
下丘脑 蝶鞍
垂体
垂体
生理
HPA 轴
ACTH 的分泌由CRF调节
① GCS的合成和分泌由ACTH直接控制
刺激和…
生理 HPA 轴
ACTH 按照一定的节律产生 …
夜间节律
光强度 皮肤温度
AC源自文库H的产生被加强 …
①
应急
焦虑 疾病 手术
突发事件
工作负荷
………
刺激和 …
糖皮质激素生理作用
• 提高行为兴奋及欣快感 • 血糖升高，肝糖原合成增加 • 引起胰岛素抵抗 • 抑制甲状腺功能 • 抑制生殖功能及其激素的合成 • 促进肌肉分解作用 提高各种解毒酶的活力 • 延缓创口愈合 • 抑制急性炎症 • 抑制I型免疫应答(即细胞介导／迟发性过敏型)
眼病 • 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特
异性眼炎 皮肤疾病 • 重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种
皮肤疾患 肾脏疾病 • 新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等 其他疾病 • 结节病、脑水肿、高钙血症、溃疡性结肠炎、
特发性肺纤维化等； • 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等
肾上腺糖皮质激素类药物使用
急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、 花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎 以及过敏性休克等
肾上腺糖皮质激素类药物适应证
器官移植排异反应 • 异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗 • 异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗 严重感染或炎性反应 • 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊
甲强龙 氟羟强的松龙 贝他米松 地塞米松
药理
抗炎症能力
1 3.5 4 5 5 25 25-30
相似剂量
20 5 5 4 4 0.80 0.75 - 0.80
对HPA轴的 抑制作用
1 4 4 5
5 50 50
肾上腺皮质激素过量！！
GCs主要副作用 (1)—骨骼改变
骨质疏松、坏死
抑制成骨细胞的骨钙蛋 白转录
O’Dell JR. Rheumatoid arthritis. Goldman L , Ausiello D, eds. In: Cecil Textbook of Medicine. 22nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2004:1644-1653.
应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉 给药方法。
静脉冲击(IV)MEP适应证
适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE 如： 神经－精神狼疮 肺出血 严重血液疾患 心肌病变 血管炎 急性肾功能损害等
静脉冲击(IV)MEP适应证
• 风湿性疾病只有在危重或难治性的情况 下才选用大剂量糖皮质激素冲击疗法。
糖皮质激素治疗风湿性疾病
• 糖皮质激素是最有效的抗炎药物 －急性期治疗-短期内大剂量糖皮质激素治疗
－慢性期治疗-小剂量糖皮质激素长期维持
• 它们的快速作用使之成为DMARDs起效前的桥梁 药物
• 对于关节外病变（如血管炎，巩膜炎）往往需 要大剂量的糖皮质激素
• 此时需要更多关注一些预防措施，如二磷酸酯 对骨质疏松的预防
(Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61)
GCs引起的副作用与服用剂量的关系
据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，
占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有 高血压。 58例 每日服用 Prednisolone < 7.5mg/日、持续6个月以上者, 41例（70.7%）发生高血压； 而59例每日服用 Prednisolone≥ 7.5mg/日、持续6个月以上者50 例（84.7%） 发生高血压。
诱导成骨细胞凋亡
增加破骨细胞活性
GCs主要副作用 (2)—心血管系统
钠潴留，血容量增加
血管壁对血管紧张素Ⅱ和 儿茶酚胺反应增加
高血压
GCs主要副作用 (3)— 糖尿病
促进肝糖异生 蛋白质与脂肪分解
血糖、血脂升高
GCs主要副作用(4)— 免疫抑制
•淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解 •广泛抑制细胞因子和抗体合成 •嗜酸细胞凋亡
MEP（IV）出现的不良反应
• 大多数为感染 • 低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大 • 标准用法1g/d×3d可引起严重感染并发症
方案类型 大剂量激素
隔天治疗 过渡治疗
糖皮质激素剂量方案
描述
治疗目标
每天1-3次大剂量治疗；一 快速控制炎症，保护组织 旦疾病控制，剂量逐渐减 损伤 至每日单次剂量
可的松
0.8
氢化可的松
1
中效糖皮质激素( t1/2=12-36h )
泼尼松
4
泼尼松龙
4
甲泼尼龙
5
长效糖皮质激素( t1/2 > 36h )
地塞米松
20-30
倍他米松
25-30
水钠潴留强度
0.8 1
0.8 0.8 0.5
0 0
等效剂量(mg)
25 20
5 5 4
0.75 0.6
皮质激素
氢化考的松 强的松 强的松龙
大剂量静脉皮质类固醇准 备后口服小剂量皮质类固 醇
治疗疾病突发; 然后逐渐减少 剂量 以减轻副作用和撤退性 保护
糖皮质激素用药特点
• 皮质激素的作用强度与下丘脑—垂体轴受抑 制的时间有相互关联，现将其抑制作用强度 由弱到强排列如下：
• 间歇性口服 • 隔日给药 • 早晨一次口服 • 间歇性静脉给药 • —日数次口服
糖皮质激素的药理作用
• 抗炎作用 • 免疫抑制作用 • 抗毒作用 • 抗休克作用
抗炎作用
膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸
甲强龙
COX I
保护性 PG
脂氧化酶
白三烯
环氧化酶
前列腺素
NSAID’s
COX II
致炎症PG
糖皮质激素作为抗炎药物
下调促炎因子： • IL-1β、IL-1α • 淋巴毒素β • IL-8 • IFN-α、IFN-β • Mcp2~4
治疗日剂量加倍，非治疗 日剂量为0，依次间隔
小剂量皮质类固醇
持续控制疾病并对 下丘脑-垂 体-肾上腺皮质功能轴副作用最 小
再次设定炎症恒温器，允许其他药 物可以在长时间的活动潜伏期保持 有效
激素冲击
阶梯治疗
短期超大剂量治疗 (例如 3天)
一种有限的治疗方法，可控制严重 的炎症性疾病，而副作用明显下降
糖皮质激素在风湿病中的 合理应用
南方医科大学中医药学院 李娟
lj40038@126.com
糖皮质激素的合理使用
• 肾上腺糖皮质激素的生理作用 • 肾上腺糖皮质激素的药理作用 • 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 • 肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症 • 糖皮质激素应用的不良反应 • 糖皮质激素类药物风湿病应用的基本
(Rheumatology, 2008 47(1): 72-75)
糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮
• 中小剂量(强的松5-10mg/d或美卓乐4-28mg/d): 改善SLE的一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等
• 大剂量冲击(甲强龙500-1000mg/d,3-5d): 多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常
皮质醇波动曲线
8 AM
4 PM 12 Mid
8 AM
4 PM
12 Mid 8 AM
4 PM
12 Mid 8 AM
正常
Avec MP 隔天
Demi-vie biol. 12 - 36 h
Avec 地塞米松
Demi-vie biol. 36 - 54 h
糖皮质激素糖盐代谢作用
药物名称
抗炎强度
短效糖皮质激素( t1/2 < 12h )
上调抑制促炎因子： ❖ TGF-β ❖ IL-10、IL-10R ❖ IL-1RⅡ
抑制炎症
糖皮质激素——免疫抑制
• 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 • 调节淋巴细胞数量和分布的变化 • 干扰和阻断淋巴细胞的识别 • 阻碍补体成分附于细胞表面 • 抑制炎症因子的生成 • 抑制抗体反应 • ……
糖皮质激素类药物适应证
• 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合
征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管 炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的 最基本治疗 • 自身免疫相关性疾病
风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺 间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变 等疾病 • 过敏性疾病