神经内分泌肿瘤的免疫治疗前景

为什么要发展免疫治疗-黑色素瘤的经验
▪免疫治疗：延迟反应，有效率低； 疗效持久
▪靶向治疗：有效率高，容易耐药 ▪化疗：有效率低，疗效短暂 ▪生物化疗：有效率高，毒性大，部 分患者疗效持久
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肿瘤免疫治疗的三个关键点：
神经内分泌肿瘤免疫治疗前景
中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心 张晓实 2012-11-06
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NET是潜在免疫治疗敏感肿瘤
1. 零星报告 IL-2和IFN对NET有效 2. NET表达癌-睾丸抗原
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Kantoff PW. N Engl J Med 2010;363:411-22
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2010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市
Sipuleucel-T
安慰剂
N
341
171
OS
25.8m
21.7m
N
PR％
CR％
OR％
43
39.5
9.3
48.8
25
44
8
52
25
56
16
72
注：所有患者接受CTX 60mg/kg×2天，Fludarabine 25mg×5天 TBI: total body irradiation CR 者长期CR Rosenberg SA, Nat Rev Cancer,2008;8:299
3. 免疫重建：当外周血淋巴细胞 <20/mm3,输 入CTL, 并联合高剂量 IL-2 （维持CTL活性）
Dudley ME. Science，2002；298, 850–854
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疗效
No TBI 2Gy TBI 4Gy TBI
细胞因子－GM-CSF APC－ DC
蛋白质：HSP
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治疗性肿瘤疫苗不能缩 小病灶， “无效”
Rosenberg SA, Nat Med 2004 ;10 (9):909
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有效：
-NSCLC -黑色素瘤 -大肠癌 -肾细胞癌 -卵巢癌 -胰腺癌
无效： -胃癌 -乳腺癌
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4.免疫重建： 淋巴细胞祛除联合CTL治疗转移性 黑色素瘤
1. 从 TIL制备高亲和力CTL克隆
2. 免疫删除：CTX 60mg/kg,d1,d2＋ Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞， 尤其是Tr）
TTP
3.7m
3.6m
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近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗
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2. 靶向CTLA-4的单抗-Ipilimumab
原理： 1）降低对自身抗原的外周耐受，
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过继性细胞免疫治疗的评价
1.成功的关键因素： 淋巴细胞删除+多克隆CTL+HDI
2.技术复杂，设备条件要求高 3.CTL准备成功率30%-50%，难于推广
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29%患者生存>5年
Rosenberg SA. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-7
部分患者经Ipilimumab治疗后长期生存-治愈
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3.解除肿瘤微环境的免疫抑制
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靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效
Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤
中位生存（月） 1年生存率（%） 2年生存率（%） 3年生存率（%）
DTIC 9.1 36.3 17.9 12.2
DTIC+ Ipilimumab 11.2 47.3 28.5 20.8
NSCLC（化疗）
8-10 30-40 10-15
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活化T细胞 2）对CD4＋CD25＋Treg细胞无影
响
Ipilimumab （MDX-010 or MDX-101），BristolMyers Squibb/Medarex. tremelimumab (CP675206），Pfizer
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1）诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL） 2） CTL浸润肿瘤组织 3） CTL在肿瘤微环境中发挥细胞毒性作用
（2）
（1）
（3）
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1. 肿瘤疫苗
抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸 佐剂：明矾、BCG、NDV
前列腺癌疫苗Provenge
Provenge （Sipuleucel-T，APC8015 ）： 前列腺酸性磷酸 酶和GM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美 国Dendreon Corporation ）
入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1，无内 脏转移
方案： Sipuleucel-T，IV，1、3、5周