洋地黄类药物的临床应用

洋地黄类药物的临床应用
洋地黄类药物用于心力衰竭
1、适应证
（1）慢性射血分数减少患者（左心射血分数≤45%）：应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状者可使用地高辛（Ⅱa，B）；
（2）急性心衰合并房颤（心室率＞110次/min）的患者可首选静脉洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，C）；
（3）NYHA心功能Ⅰ~Ⅲ级的心衰合并房颤患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳或不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率（Ⅱa，B）；
（4）NYHA心功能Ⅳ级的心衰患者合并房颤时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率（Ⅱa，B）；
（5）心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。

2、禁忌证
（1）病态窦房结综合征（安装起搏器者除外）；
（2）二度及以上房室传导阻滞（安装起搏器者除外）；
（3）心率＜50次/min；
（4）预激综合征；
（5）肥厚型梗阻性心肌病；
（6）室性心动过速或心室颤动（室颤）；
（7）心肌梗死急性期（＜24 h），尤其是有进行性心肌缺血者；
（8）窦性心律的缩窄性心包炎或二尖瓣狭窄；
（9）高钙血症、高钾血症；
（10）甲状腺功能亢进。

心肌炎、低氧血症、低钾血症、低镁血症、心肌淀粉样变、肾功能衰竭患者慎用。

3、注意事项
在使用了ACEI/ARB、β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、ARNI等治疗方法，若患者仍持续有症状，可考虑加用地高辛。

对于LVEF＜35%，有严重心衰症状、低血压无法耐受ACEI/ARB和β受体阻滞剂治疗的患者也可将地高辛添加
到初始方案中。

已使用地高辛者不宜轻易停用。

对于已服用地高辛但尚未使用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的患者，待这些药物逐渐加量后，重新评估患者症状、超声心动图、心电图等，如果确定足以控制症状，可考虑停用地高辛。

不推荐地高辛用于射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，除非房颤伴快速心室率，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂有禁忌或不能耐受的患者。

无症状的患者（NYHA心功能Ⅰ级）不宜使用地高辛。

洋地黄类药物用于房颤
洋地黄类药物是否增加房颤患者病死率尚无定论，可谨慎用于房颤患者心室率控制，低剂量地高辛（每日剂量≤0.25 mg，对应地高辛血药浓度0.5~0.9 μg/L）较为合适。

1、适应证
（1）地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）；
（2）房颤伴快速心室率合并心衰者（LVEF＜40%）可选用静脉洋地黄类药物（Ⅰ，B）。

2、注意事项
地高辛不宜作为房颤患者长期心室率控制的首选药物，β受体阻滞剂可作为所有房颤患者的一线治疗药物。

对于慢性房颤患者，应尽量避免在不合并HFrEF时使用地高辛控制心率，除非患者对β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂不耐受、有禁忌证或反应欠佳。

对于合并HFrEF患者，当β受体阻滞剂不能耐受、有禁忌证或反应欠佳时，可启动地高辛治疗，临床上β受体阻滞剂和地高辛常联合使用，β受体阻滞剂能较好的控制活动后心率增快，地高辛对静息心率控制较好，且不降低血压。

对于急性房颤患者心室率的控制，与洋地黄类药物比较，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂起效快，对交感神经兴奋引起的快速心室率（如房颤合并感染、急性消化道出血、贫血、甲亢以及围术期）更有效。

当单独应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂心室率控制不理想时，可考虑加用洋地黄类药物，但应注意避免同时联合使用上述3类药物，因其可导致严重的心动过缓、低血压。

静脉洋地黄类药物可作为急性心衰伴快速心室率房颤患者的首选。

房颤患者心室率控制最佳目标值尚不明确，专家推荐意见是将心室率控制在＜110次/min。

洋地黄类药物的用法及用量
要点：应小剂量使用地高辛，推荐血药浓度维持在0.5~0.9μg/L。

洋地黄类药物中毒表现包括消化道症状、视觉异常、神经系统异常和各种心律失常，需密切监测，出现不良反应及时处理。

1、地高辛
口服常用剂量为0.125~0.25 mg/d，7 d可达稳态血药浓度。

对于≥80岁、体重指数＜18.5 kg/m2和肾功能异常者可采取0.0625 mg/d或0.125 mg隔日用药。

老年患者可选择小剂量（0.125 mg每日1次或隔日1次）使用，用药过程中需密切监测。

2、去乙酰毛花苷注射液
静脉应用的方法为首剂0.2~0.4 mg稀释后缓慢静脉注射，2~4 h后可再用0.2 mg，24 h总量不超过1.2 mg。

病情稳定后，可改为口服地高辛维持。

3、洋地黄毒苷片
每日0.05~0.1 mg。

4、毒毛花苷K注射液
首剂0.125~0.25 mg，加入等渗葡萄糖液20~40 mL内缓慢注入（时间不少于5 min），2 h后视需要重复给药1次（0.125~0.25 mg），总量每日0.25~0.5 mg。

用药期间应监测指标
1.心率和心律
记录静息和运动后心率，定期复查心电图，必要时进行心电监测或做24 h动态心电图。

2.症状和体征
包括心衰和房颤的症状及体征，注意有无洋地黄中毒相关症状。

3.肾功能和电解质
监测血钾、钙、镁水平。

4.地高辛血药浓度
用药期间需监测血药浓度，在开始使用地高辛1~2周后监测，每1~3个月复查。

应在服用地高辛至少6~8 h后抽血，建议血药浓度维持在0.5~0.9 μg/L。

在出现病情变化或联合用药改变时应及时复查血药浓度。

肝肾功能不全患者用药
肾功能不全患者发生洋地黄中毒的风险增加。

口服地高辛大部分以原型经肾脏排出，地高辛血药浓度随着肾小球滤过率的降低而升高，此外肾功能不全患者易合并电解质紊乱。

血液透析不能清除体内的地高辛，且在透析后4~8 h，地高辛血药浓度可出现"反跳"现象，平均升高20%~30%。

一方面是透析后体液丢失、血容量减少所致，另一方面是透析停止后结合于心肌、骨骼肌和其他脏器的地高辛释放入血所致。

肾功能不全患者如须应用洋地黄类药物，宜酌情减量或选用主要经肝代谢的洋地黄毒苷，并密切监测血药浓度。

肝功能异常患者，如需应用洋地黄类药物，应避免使用洋地黄毒苷，因其脂溶性高，大多经肝代谢，可选用地高辛，同时也应注意监测肝功能和血药浓度。

目前临床上对洋地黄类药物的应用呈下降趋势，我们对它的认识可能并不全面。

如何认识和正确使用洋地黄类药物呢？
一、历史与地位
洋地黄的应用历史悠久。

1785年起，洋地黄开始用于心力衰竭的治疗。

经典的口服药物地高辛在临床的应用已经有200多年。

但是，目前洋地黄的应用还存在一些不合理的地方。

OPTIMIZE-HF注册数据显示，仅30%的心室收缩功能下降者住院前用地高辛，仅8%的有心衰表现者出院前加用地高辛。

美国的数据显示，1997年至2002年，应用地高辛的总人数和心衰患者人数呈逐年下降趋势。

洋地黄应用逐年下降的原因包括：
➤既往研究显示，洋地黄不能减少病死率；
➤对洋地黄毒性的顾虑；
➤ACEI/ARB、BB及CRT等心衰药物治疗的进展；
➤极少学术会议加以关注；
➤缺乏制药公司的宣传和推动。

二、作用机制
1.正性肌力作用
➤抑制Na+-K+APT酶，使细胞内的Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，发挥正性肌力作用；
➤提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；
➤降低衰竭心脏的心肌耗氧量；
➤增加心输出量。

2.负性频率作用
➤对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率，原因：①交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿作用；②迷走神经
活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对Ach的敏感性。

➤洋地黄的迷走神经兴奋效应是其独特的优点，是应用洋地黄减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。

3.负性传导作用
➤对房室结抑制作用：迷走神经活性增加，Ca2+内流下降，传导减慢，ERP延长，可治疗房颤和房扑；
➤大剂量时可提高心房、交接区和心室的自律性；
➤洋地黄抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内K+减少，最大舒张电位下降，自律性升高，这是洋地黄引起室早等室性心律失常的原因之一；
➤当血钾过低时，更容易发生各种快速性心律失常。

4.神经内分泌效应
➤血浆去甲肾上腺素↓
➤周围神经系统活性↓；
➤RAS活性↓；
➤迷走神经张力↑；
➤促使动脉减压反射正常；
➤心房利钠肽分泌↑。

5.利尿作用
➤与肾血流增加和抑制Na+-K+-ATP酶Na+再吸收减少有关。

三、循证医学
➤DIG研究显示，地高辛没有降低患者的全因死亡率；尽管没有统计学差异，但地高辛组因心衰恶化二死亡的患者明显减少；地高辛降低了全因和心衰恶化再住院率。

➤2015年的一项Meta分析回顾了19项研究，纳入房颤和心衰患者共326426例。

在房颤患者中，地高辛增加死亡率29%；心衰患者中，地高辛增加死亡率14%。

➤另一项分析纳入8406名患者，以心衰患者为主，结果地高辛对死亡的影响是中性的。

汪芳教授指出，上述结果的差异与统计选择偏倚、地高辛应用不合理及观察性研究中地高辛组患者病情更重等因素有关。

➤AFFIRM研究（n=4060）显示，地高辛不增加死亡率和住院率。

四、指南推荐
1.2016ESC心衰指南
“伴快速型心室率房颤的心衰患者，在急性或慢性情况下启动治疗的推荐”中，对于NYHA IV级患者，除了治疗急性心衰外，为了减慢心室率，可以考虑静脉推注胺碘酮，或对未用地高辛的患者，静脉推注地高辛（IIa，B）；对于NYHA I-III 级患者，尽管用了β受体阻滞剂，心室率仍较快，或β受体阻滞剂不能耐受或
有禁忌，应当考虑用地高辛（IIa，B）。

“对选择的症状性HFrEF患者（NYHA II-IV级）推荐的其他药物治疗”中，对于用了ACEI、β受体阻滞剂和ARB治疗，仍有症状的窦性心律患者，可以考虑用地高辛，以降低全因或心衰住院的风险（IIb，B）。

2.2016ESC房颤指南
“房颤心室率控制的推荐”中，推荐β阻滞剂、地高辛、地尔硫卓或维拉帕米用于LVEF≥40%的房颤患者的室率控制（I，B）；推荐β阻滞剂和/或地高辛用于LVEF≥40%的房颤患者的室率控制（I，B）。

3.2014中国心力衰竭指南
与欧洲指南相似，中国指南推荐：
➤地高辛适用于已经应用ACEI（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂治疗，仍持续有症状、LVEF≤45%的患者，尤其适用于心衰合并心室率快的房颤患者（IIa，B）；
➤适用于窦性心律、LVEF≤45%、不能耐受β受体阻滞剂的患者（IIb，B）；➤已经应用地高辛者不宜轻易停用；
➤NYHA I级患者不宜应用地高辛。

五、临床应用
2014中国心力衰竭指南推荐：地高辛维持量0.125-0.25 mg/d，老年或肾功能受损者减半；控制房颤的快速心室率，剂量可增加至0.375-0.50 mg/d；应严格检测地高辛中毒等不良反应及药物浓度。

地高辛的治疗剂量和中毒剂量非常接近，特别是严重心衰患者。

过去一般认为，0.8-2.0 ng/ml是地高辛的有效浓度。

但DIG研究发现，地高辛血药浓度为
0.5-1.1 ng/ml的患者全因死亡率降低，而≥1.2 ng/ml的全因死亡率增加，故建议地高辛的血药浓度为0.5-1.0 ng/ml。

洋地黄中毒的易患因素包括：
（1）高龄；
（2）水电解质紊乱（低钾、低镁、高钙）；
（3）心脏疾病：严重心衰、心肌广泛损伤、心肌缺血缺氧、心包及乳头肌损伤等；
（4）肝、肾、肺、内分泌和代谢性疾病：肺气肿、肺栓塞、肝硬化、肾功能不全、糖尿病酸中毒、醛固酮增多症等。

使地高辛血清浓度降低的联合用药：
（1）血管扩张剂：增加地高辛清除；
（2）巴比妥、苯妥英钠：促进地高辛降解；
（3）抑酸药（如奥美拉唑）：低酸环境，使地高辛分解为活性较低、药效维持更短的代谢物，降低地高辛作用。

使地高辛血清浓度升高的联合用药：
（1）抗心律失常药物：降低地高辛的肾脏清除率，减少地高辛与骨骼肌结合，可使地高辛血浓度升高2-3倍。

（2）胺碘酮、异博定、美西律、心律平等：可使地高辛血浓度升高60%左右；胺碘酮可把地高辛从心肌的结合部位置换出来。

（3）钙拮抗剂、非甾体类抗炎药：降低地高辛清除率。

（4）降压药物（哌唑嗪、胍乙啶、卡托普利和替米沙坦等）：延迟地高辛排泄。

（5）安体舒通和氨苯蝶啶：减少地高辛从肾小管排泄。

（5）红霉素和四环素等抗生素：抑制肠道细菌，减少地高辛降解。

中毒症状：
➤胃肠道——最早出现，厌食、恶心、呕吐较常见，腹痛、腹泻、便秘少见。

➤视觉——黄视、绿视、视物模糊、弱视。

➤神经精神——头痛、失眠、抑郁、眩晕，甚至精神错乱、谵妄、感觉异常等。

Tips
➤洋地黄是治疗心力衰竭历史悠久且经典的药物，但应用逐年减少，临床医生对其认识不全面。

➤地高辛并非单纯正性肌力药物，也通过抑制神经内分泌活性发挥药物作用。

➤地高辛是正性肌力药物中唯一长期治疗不增加死亡率的药物。

➤掌握洋地黄适应证和禁忌证、预防中毒的发生是非常重要的。