2021骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤患者做自体造血干细胞移植(全文)

2021骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤患者做自体造血干细

胞移植（全文）

为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容。

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，多发于老年人，目前仍无法治愈。自体造血干细胞移植是MM的治疗方法之一，具有重要价值。多个历史对照和随机临床研究显示，自体造血干细胞移植较传统化疗显著提高MM患者治疗的反应率、完全缓解率、无事件生存和(或)总生存。

一、新药时代下，自体造血干细胞移植的地位不可动摇

1983年，英国Royal Marsden医院团队，首次报道了HD melphalan /AHCT治疗多发性骨髓瘤。显示大剂量马法兰能够使相当数量的患者获得CR。随后大量研究结果都显示，自体造血干细胞移植显著增加增加CR、PFS 和OS。

但随着新药时代的来临，多发性骨髓瘤患者经过诱导治疗，完全缓解率可以达到30%甚至更高，这使得部分专家质疑新药时代自体造血干细胞移植的价值和地位。而新药与传统化疗诱导的临床研究显示，与传统化疗相比，以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质量缓解率，而移植后缓解率和缓解深度进一步提高。

GIMEMA、IFM2009等四项大型随机对照研究显示，相比不移植，一线自体造血干细胞移植能够明显提高患者VGPR或以上深度缓解的比例。梅奥诊所的Morie A.Gertz在一篇综述中指出，对于符合移植条件的患者，不给予早期ASCT治疗是不符合诊疗规范的。

2016年ASH会议对3个III期随机临床试验(RV-MM-209,EMN441,GIMEMA-MM0305; n=1302)做了汇总分析。显示，ASCT和维持治疗均提高了患者的PFS1、PFS2 和OS。生存最好的为R-ISS I期患者，同时接受了ASCT和/或维持治疗。R-ISS Stage I 期患者若未接受ASCT或维持治疗，其生存优势丧失(对比高危而接受了ASCT或维持治疗)。

在美国，自体造血干细胞移植是多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤最主要的移植方式。虽然美国是新药发展最快的国家，但自体造血干细胞移植仍是不断增长的，2017年达到九千例，2018年突破一万例。因此，即使在新药时代，对于年轻患者来说，一线自体造血干细胞移

植仍是标准的巩固治疗策略。黄晓军教授牵头的中国造血干细胞移植登记的资料显示，我国在自体造血干细胞移植的数量，各病种的比例，特别是多发性骨髓瘤的比例都要远低于欧洲欧美发达国家的。

二、我如何做自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植的程序主要包括：诱导治疗、动员采集、预处理，后续还需进行长期的巩固维持治疗。

影响移植适应症的因素有：年龄，通常≤65岁。既往＜60-65岁，目前可扩展到≦70-75岁；体能状态、是否有合并症/并发症。心脏疾患，肺疾患等增加感染的风险，降低HDT的耐受性、肾功能；个人意愿及不能动员/采集到足够的PBSCs。

国际骨髓瘤工作组推出的适合移植患者的最佳的生理学参数，联合了年龄、左心室射血分数等细胞遗传学因素，对于R-MCI在6分以下的患者，都可以接受自体造血干细胞移植；0～3分的患者给予标准的马法兰200毫克每平方米预处理；4~6分的患者140毫克每平方米预处理。

国际骨髓移植登记处以及梅奥的数据显示，自体造血干细胞移植，ASCT的毒性小，安全性高，我中心数据，实际NRM为0，ASCT最大年龄为69岁。

适合移植患者的诱导治疗

诱导治疗的目的：高缓解率、快速缓解、深度缓解。达到快速改善体能状态和生活质量的目的，且不影响外周血干细胞动员(对于年轻患者)。目前在中国最为推荐的是RVd和VCD方案。

目前没有最佳的适合自体造血干细胞移植患者的最佳诱导治疗策略，但研究显示，三药联合优于两药联合，且两种新药联合方案，即蛋白酶体抑制剂联合免疫调节药物显示优势，四药联合并无优势。TE-NDMM患者RCTs中VRd 或VTd 诱导方案的整合分析显示，不论是诱导后还是移植后，VRD 组的≥VGPR 率和MRD 阴性率均比VTD更高。

更强烈、更加有效的诱导治疗方案能够明显增加患者治疗的反应率。如FORTE研究，NDMM患者，无论一线是否移植，KRd方案的治疗反应率和MRD转移率相比KCd组均明显增高。FORTE研究更长时间随访数据显示，KRd联合ASCT显著降低MM的早期复发率。再次证明，即使在新药诱导治疗时代，ASCT依旧有着重要的价值和地位。目前指南及临床试验推荐的诱导治疗方案为4~6个疗程，缓解深度和整体获益更好。

ASCT患者PBSCs的动员方法

动员化疗方案选用的原则需满足3个方面：适当的造血抑制；方案对治疗原发疾病有效以及对造血干细胞无明显毒性。

一些用于治疗淋巴瘤的药物如核苷类似物和来那度胺可能损伤造血干细胞，建议在疾病缓解前提下，早期（2～4个疗程）采集PBSC。推荐的来那度胺洗脱期为2～4周。上述药物4～6个疗程后动员失败的发生率高，不建议应用rhG-CSF单药动员，化疗联合rhG-CSF以及普乐沙福可能是有效的方案。

预处理方案

进入自体移植程序后，目前标准的预处理方案是melphalan200 mg/m2(Mel 200)。传统的马法兰需要现配现用，增加了输注反应及心脏、肾脏毒性。新型马法兰制剂迈维宁，使用新型环糊精，作为赋形剂，稳定性更强，支持患者预处理大剂量化疗时更长时间输注；延长输注时间降低患者短期内大量输液风险。

我中心20例单药使用迈维宁预处理治疗的MM患者观察数据显示其毒性和安全性都较好。有学者尝试在大剂量马法兰基础上联合新药，以期提高疗效。马法兰联合硼替佐米试验数据显示并未达到预想疗效，反而增加黏膜炎和腹泻的发生率和严重程度，且有可能会延迟中性粒细胞和血小板植入时间以及住院天数。肾功能不良患者预处理方案推荐，肌酐清除率小于30ml/min的重度肾功能损伤的患者，马法兰剂量调整至140mg/m2。