血栓形成与抗栓治疗

外源性(组织因子)途径
VIIa 组织因子
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
纤维蛋白
对传统凝血模式的质疑
内源性凝血途径
XIIa
外源性凝血途径
VIIa
激活 激活
?
XIa
激活
组织因子
XII因子缺乏患 者无出血倾向
正常血流为层流
血流经静脉瓣后 形成涡流
血小板粘集形成 血栓的头部
血流中央是红细胞、白 细胞，其外是血小板， 最外层是血浆。
血小板粘集形成 珊瑚状的小梁
血流减慢或形成涡流时，血 小板进入边流，增加与内膜 接触机会，被激活的凝血因 子在达到凝血所需浓度
小梁间纤维素网 罗大量的红细胞， 形成混合血栓的 体部局部血流停 滞形成血栓的尾 部
GPⅡb/Ⅲa也参与粘附反应。不同的是，GPⅡb/Ⅲa 需要在活化的状态下才能通过与纤维蛋白原或vWF因 子结合而参与粘附反应。
血小板的粘附和聚集
Gp IIb / IIIa 复合物
纤维蛋白原
血小板
Von Willebrand 因 子
血小板的聚集
血小板的聚集呈两个时相，在致聚剂ADP诱导下，低 浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快 解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚 不久，又出现不可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的 出现是由于血小板释放内源性ADP所致；高浓度ADP引起 的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生， 只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚 集与其相似，也呈剂量依赖方式 生理性的致聚剂主要有：ADP、凝血酶、TXA2、肾上 腺素、5-羟色胺、组胺、胶原等。病理性的致聚剂：细 菌、病毒、免疫复合物、药物等。
西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP浓度)
ADP-受体拮抗剂
氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得）
血小板纤维蛋白原受体拮抗剂
糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗剂—阿昔单抗、替罗非班等
PGI2 PGE1
促进
氯吡格雷 西洛他唑
PDE 5’AMP Ca2+ Ca
阿司匹林
腺苷酸环化酶
膜磷脂
ATP
cAMP Ca
抑制作用
促进作用
环氧化酶 血栓素 合成酶
花生四烯酸 Ca2+ PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
GPIIb/IIIa 受体拮抗剂
纤维蛋白原
诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等
二次聚集
替罗非班
抗凝
抗 凝 血 系 统
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
抗凝血酶
肝素
抑制FIXa，FXa，FXIa，FXIIa 灭活5.8因子、限制活性10因子与血 小板结合、增强纤维蛋白溶解 抑制FXa ca2+ 抑制TF-Ⅶa复合物
2.凝血酶激活FXI、FVIII和FV。通过内源性 途径引发大量凝血酶形成，从而促进大量纤 维蛋白生成。
血小板与凝血系统在血栓形成中的联系
内皮损伤暴露组织因子后，启动了外源性凝血途径，随 后生成了少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部 浓度低，并不直接纤维蛋白原成为纤维蛋白，而是首先通过 大量激活血小板，为进一步的血栓形成提供平台，同时IIa因 子激活FXI、FVIII和FV因子 。 此后，以血小板磷脂表面为反应平台，XIa因子进一步 激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子辅助下大量激活X 因子生成Xa，最终，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶。，早 期生成的微量IIa经过数级放大，产生了数量庞大的IIa因子 ，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。
分子量5400以上具有抗IIa活性
抗IIa示意图 抗Xa示意图
AT
IIa
肝素分子链
AT
Xa
肝素分子链
肝素必须与AT及IIa分子 结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性
肝素只与AT分子结合即可 发挥抗Xa作用,不依赖分 子链长度
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25
3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）
1、血管壁改变
高血压 动脉粥样硬化
内皮细胞损伤、 内皮下胶原暴露
血栓
激活血小板
激活内源性凝血途 径
2、血液成分改变
血液成分
血液的细胞成分
血液中的凝血因子
血小板的激活 白细胞及红细胞增多
血栓
高纤维蛋白原血症、 蛋白C和蛋白S缺乏、 AT-Ⅲ缺乏、恶性肿瘤
3、血流改变
内源性凝血途径
XIa
激活
激活
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa
激活
激活
VIIIa
Xa
激活
Va
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
IIa因子在血栓形成中的作用
1.凝血酶激活血小板，引起血小板释放和聚 集。可以为凝血因子提供反应表面，是大多 数动脉血栓的早期主要环节。
凝血酶原复合物 凝血酶原 纤维蛋白原 凝血酶 纤维蛋白
凝血过程
凝血酶原复合物
内源性凝血途径
外源性凝血途径
两者的主要区别在于启动方式和参与的凝血 因子不同。但两条途径并不各自完全独立，两条 途径的某些凝血因子可以相互激活。
内源性及外源性凝血途径
内源性途径（陶土、胶原、硫酸酯）
XIIa
激活 激活 激活
血栓的类型
动脉系统血栓形成
高度依赖血小板（白色血栓） 抗血小板+抗凝治疗
心腔内血栓形成
血流紊乱形成涡流，激活凝血过程而发生（红色血栓） 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗
静脉系统血栓形成
对血小板依赖较低（红色血栓） 抗凝治疗为主
动脉血栓形成:由于动脉血压高流速快,因而凝血酶 不易在局部积蓄达到有效浓度,只有在动脉粥样硬化斑 块上血小板粘附聚集使局部动脉管腔狭窄以致形成的凝 血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白 ,纤维蛋白网络血细胞形成血栓,因此动脉血栓有白色头
血小板的释放或分泌
血小板受到刺激后将贮存在致密体、α-颗粒或溶酶体 内的物质排出的现象称为释放。 从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5-羟色胺、Ca2+ ； 从α-颗粒释放的物质主要有β-血小板巨球蛋白、血小 板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白原、血小板因子Ⅴ(PF5) 、凝血酶敏感蛋白、PDGF等； 临时合成并即时释放的物质，如血栓素A2(TXA2)。
蛋白C系统
凝血酶 血栓调节蛋白
阻 止 血 栓 形 成
PF3 组织因子途径抑制物
抗凝药物
肝素类
肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物能够灭活多数外源性凝血因子 肝素类抗凝剂抗Ⅹa和抗Ⅱa活性的比值和肝素分子量的大 小有关(低分子肝素主要灭活因子Ⅹa，抗凝效果稳定，出 血风险低发生率低。
华法林
凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法 林阻碍VitK代谢，减少上述四种凝血因子的合成
水蛭素
凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝 血酶失活
常用肝素类药物的分子量
普通肝素
平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性
低分子肝素 平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性
戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性
ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
血小板的聚集
血小板与血小板之间的互相粘着称为聚集。 需要纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的参 与。
未受刺激的静息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa并不能与纤 维蛋白原结合。在致聚剂的激活下，GPⅡb/Ⅲa分子 上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca2+的作用下纤维蛋 白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚 集的桥梁，使血小板聚集成团。
血栓形成
在活体的心腔及血管内，血液成分发生析 出、粘集或凝固形成固体质块的过程，称 为血栓形成，所形成的固体质块，称为血 栓。 血栓形成包括血小板粘集和血液凝固两个 基本过程。
血栓形成的主要因素
1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减 弱） 2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激 活、纤维蛋白形成）
血小板和凝血系统
血小板参与血栓形成的启动 血小板黏附、聚集、释放等形成血小板血栓
血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，结合及释放 凝血因子，促进凝血过程
血小板可吸附血浆中的多种凝血因子，可使局部凝 血因子浓度升高，有利于血液凝固 凝血酶可以激活大量血小板，使血小板释放、聚集 凝血酶激活FXI、FVIII和FV，引发大量凝血酶形成 ，促进大量纤维蛋白生成，形成纤维蛋白网
血小板的聚集
能引起血小板聚集的因素，多数能引起 血小板释放反应。 血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发 生。血小板释放的物质可以进一步促进 血小板的活化聚集，加速生理性止血及 病理性血栓形成。
凝血过程
凝血过程的三个期： 1.凝血酶原酶复合物形成期； 2.凝血酶形成期； 3.纤维蛋白形成期。
凝血过程新观点
启动阶段：由组织因子途径启动，形成FVIIa/TF复
合物，由于TFPI（组织因子途径抑制物）的对FXa与 FVIIa/TF的灭活作用，只能形成少量凝血酶，不足以 阶段:完成凝血过程。
放大阶段：少量凝血酶反馈地激活血小板与FXI、
FVIII和FV。通过内源性途径促使足量凝血酶生成与 纤维蛋白形成。
血栓形成与抗栓治疗
思考
深静脉血栓、肺栓塞—肝素。 冠心病、脑梗死、肠系膜动脉血栓形成—阿司匹林
川崎病所致心肌梗死—阿司匹林联合华法林。
心脏瓣膜置换后预防血栓形成—华法林
房颤预防血栓形成—华法林。
肝素、阿司匹林、华法林都是抗血栓形成药物， 却用于治疗不同的疾病，它们能相互替代吗？
血栓素A2
血小板的粘附
血小板与非血小板表面的粘着称为粘附 需要血小板膜上的糖蛋白(GP)、内皮下成分(主要是胶 原纤维)及血浆von Willebrand 因子(vWF)的参与。 血小板膜上有GPⅠb/Ⅸ、GPⅡb/Ⅲa 等多种糖蛋白，其 中GPⅠb是参与粘附的主要蛋白。
血管损伤后，内皮下胶原暴露，vWF首先与胶原纤维结 合，引起vWF变构，然后血小板膜上的GPⅠb与变构的 vWF结合，从而使血小板粘附于胶原纤维上。
瘤,先天性心脏病,口服避孕药,肾病综合征和抗磷脂抗
体综合征等,长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也
是静脉血栓形成的诱因。
静脉血栓形成
低流速 对血小板依赖程度很低(红色血栓)
静 脉
抗凝治疗为主
抗栓治疗
◎ ◎
抗血小板药
抗血栓形成
抗凝血药
抗血小板药物
环氧化酶抑制剂
阿司匹林
磷酸二酯酶抑制剂
血小板在血栓形成中的作用
1
血小板粘附
3
血小板聚集
纤维蛋白原
激活的Gpllb/llla
血小板 胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
2 血小板释放、分泌
凝血酶 ADP 血小板4因子 CD 40配体 thrombospondin 组织生长因子β
4
血小板凝块
5羟色胺
部(主要为血小板和白细胞)和红色尾部(由纤维蛋白和
红细胞等构成) 。
动脉血栓形成
高流速、高度依赖血小板（白色血栓）
动 脉
抗血小板治疗为主
静脉血栓形成:由于血液高凝和血流瘀滞,因此静 脉血栓主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液 高凝状态目前也被称为易栓症,其原因可分先天性和继 发性,先天性易栓症有抗凝血酶缺乏,蛋白C缺乏蛋白S缺 乏,抗活化的蛋白C(APC-R)等,继发性高凝可见于恶性肿