临床研究之真实世界研究

吴一龙真实世界研究指南

吴一龙真实世界研究指南 The latest revision on November 22, 2020

重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。 FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数

真实世界研究的方法与实践

真实世界研究的方法与实践 1 从大型研究结果引出的思考 Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗高血压的临床研究[1], 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗, 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低, 术后1个月显著降低。随后, 该研究进一步扩大样本量至153例, 随访2年结果显示, 患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3], 术后12个月、24个月、36个月, 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时, 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚, 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。 为解决HTN-1试验设计的局限性, 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4], 106例难治性高血压患者按1∶1比例随机分组, 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗, 另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时, 与基线血压水平相比, 手术治疗组血压下降32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变, 两组间平均血压差为33/11 mmHg, 存在明显差异。随后, 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗, 再随访6个月后平均收缩压显著下降（24 mmHg）[5]。此项随机试验证实了以前的研究结果, 但也同样有局限性。第一, 样本量相对较小。第二, 随访时间有限。第三, 继发性高血压筛查有限, 患者用药依从性不可控。第四, 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五, 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六, 患者不设盲故不能排除安慰剂效应。 基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究, 入选530名难治性高血压患者, 随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶1比例随机分组）, 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化, 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化, 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准, 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者, 同时, 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外, 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而, 出乎意料的是, 试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生, 但受试者的收缩压未曾持续性下降。 这是一个让人意外的结果, 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” 。随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准, 用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组, 在同一条件下, 同期按预期方案给予干预措施和观察, 对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚, 确保研究结果的真实性, 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果, 尚不能代表临床实践中的真实状况。此外, RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限, 有时不可避免地出现过

吴一龙 真实世界研究指南

重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。

FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的 证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数据才 能转化为证据。

用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则

用于产生真实世界证据的真实世界数据 指导原则 （征求意见稿） 2020年7月

目录 一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。 二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。 (一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。 1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。 5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。 7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 8.患者报告结局数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 9.来自移动设备的个体健康监测数据 ............................. 错误!未定义书签。 10.其它特定功能数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 (二)真实世界数据应用面临的主要问题............................... 错误!未定义书签。 三、真实世界数据适用性评价.................................................... 错误!未定义书签。 (一)源数据的适用性评价........................................................ 错误!未定义书签。 (二)经治理数据的适用性评价................................................ 错误!未定义书签。 1.相关性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 2.可靠性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 四、真实世界数据治理................................................................ 错误!未定义书签。 (一)个人信息保护和数据安全性处理................................... 错误!未定义书签。

2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据

2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据 奥拉帕利在晚期卵巢癌维持治疗中的应用 2020 年欧洲肿瘤内科大会（ESMO）大会刚刚过去，PARP 抑制剂（PARPi）奥拉帕利有多项真实世界研究数据（RWS）亮相大会，内容聚焦于欧洲多国晚期卵巢癌一线及铂敏感复发患者的安全性和疗效，可谓亮点纷呈；也让我们看到PARPi 维持治疗与RWS 结合的巨大学术价值。 坐标：法国 827P--First real-life data on olaparib in 1st line (1stL) maintenance BRCA1/2 mutated epithelial ovarian cancer (EOC) in France: Descriptive analysis of 201 patients (pts) enrolled in the cohort temporary authorization for use (ATUc) 法国第一项奥拉帕利一线维持治疗BRCA1/2 突变上皮性卵巢癌(EOC) 的真实世界数据: 对(Cohort Temporary Authorization for Use，ATUc) 队列201 例患者(pts) 的描述性分析 作者：Charlotte Bellier (Lille, France) 目标人群：新诊断晚期卵巢癌 BRCAm 一线PARPi 维持治疗患者，201 例入组 结论：

l 奥拉帕利耐受良好，在真实世界患者中没有观察到新的安全信号； l 24 名患者(12.4%) 出现≥1 次严重不良事件(ADR)； l 6 名患者(3.1%) 因AEs 导致停药； l 无骨髓增生异常综合征/急性骨髓白血病报告，无AE 导致死亡。 823P--Extended follow-up of a real-world cohort of patients (pts) with BRCA mutation (BRCAm) relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) receiving olaparib maintenance therapy: The GINECO RETROLA study 接受奥拉帕利维持治疗的BRCA 突变复发性上皮性卵巢癌患者真实世界队列研究的延长期随访数据：GINECO RETROLA 研究 作者：Thibault De La Motte Rouge (Rennes, France) 目标人群：BRCAm 铂敏感复发型高级别上皮性卵巢癌患者，共计128 例患者纳入 目的：评估临床研究中观察到的获益是否能反映在真实世界的患者治疗中 结论： 大多数使用奥拉帕利的患者(68%) 接受了3 线或以上的含铂化疗，部分患者为铂类化疗后无影像学缓解(n = 22) 和非高级浆液性EOC 病理类型的患者(n = 14)； l奥拉帕利在真实世界患者治疗中的疗效和安全性与Study19 和SOLO-2 中观察到的获益一致；

真实世界数据和上市后药品安全监测

林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院 真实世界数据和上市后药品安全监测

真实世界数据来源于真实医疗环境 真实世界数据（ RWD, real world data ）即从传统临床试验之外的来源收集的数据。是通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为相关的数据。包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生死亡登记以及医疗保健系统之外的数据，如通过移动技术等收集到的数据等。 电子病历电子健康档案 移动设备终端 医保数据出生死亡登记

真实世界数据数量非常庞大，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产生的真实世界证据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世界研究的一个最核心的问题。 异质性可及性完整性准确性各政府部门、医疗场所、社会机构掌握 数据的采集目的不同 数据分散，异质性高 完整性、准确性欠缺 评估&处理 去隐私后共享

真实世界数据 真实世界证据（RWE, real world evidence ）是基于真实世界数据分析形成的 与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证 据。 真实世界数据≠真实世界证据。 真实世界数据通过严格的数据收集、系 统的处理、正确的统计分析以及多维度的结 果解读，才能产生真实世界证据。 数据收集 统计分析 数据处理 多维解读 真实世界证据

真实世界证据得到FDA, NMPA的政策支持 ?2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，法案明确了FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证开发的审批证据。 ?国家药监局 (NMPA)2020年的1号文件：1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》真实世界证据可用于支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据，为已上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据等。

真实世界研究指南2018

真实世界研究指南2018年版 发布方：吴阶平医学基金会 中国胸部肿瘤研究协作组

真实世界研究指南 2018年版 组长： 吴一龙陈晓媛杨志敏 执笔专家（按汉语拼音）： 程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）： 方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭 鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！

目录 一．背景 (3) 二．几个重要概念的关系 (4) 三．真实世界研究的思路与流程 (5) 四．临床问题的确定和研究设计常见类型 (6) 五．基于不同数据源的研究要素 (7) 1. 基于现有数据 (7) 2. 基于前瞻性数据 (11) 六．数据管理流程及数据质量控制 (15) 1.数据管理流程 (15) 2. 数据质量控制 (15) 七．偏倚和混杂的控制 (16) 1.选择偏倚（selection bias）的控制 (16) 2.信息偏倚（information bias）的控制 (17) 3.混杂 (18) 八．证据等级评价 (20) 九．案例分析 (22) 十．新技术方案及未来展望 (24) 附录I 国外指南参考 (25) 附录II参考文献 (26)

一．背景 近年来，国内外对真实世界研究（Real World Study, RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。 其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。 虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：201402031）。

真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则

1 真实世界数据用于医疗器械2 临床评价技术指导原则3 4 (征求意见稿) 5

目录 6 一、概述 ................................ 错误!未定义书签。7 （一）真实世界数据与证据.............................................................................. 错误!未定义书签。8 9 （二）真实世界研究的优势与局限性.............................................................. 错误!未定义书签。 二、常见真实世界数据来源及其分类......... 错误!未定义书签。 10 三、真实世界数据质量评价要素............. 错误!未定义书签。 11 四、真实世界研究设计原则、常见类型及统计分析方法. 错误!未定 12 义书签。 13 14 （一）真实世界研究设计原则.......................................................................... 错误!未定义书签。 15 （二）真实世界研究设计常见类型.................................................................. 错误!未定义书签。 1.实效性试验............................................................................................... 错误!未定义书签。 16 17 2.观察性研究............................................................................................... 错误!未定义书签。 3. 其他设计类型......................................................................................... 错误!未定义书签。 18 19 （三）统计学分析方法...................................................................................... 错误!未定义书签。 五、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形错误! 20 未定义书签。 21 22 （一）在同品种临床评价路径中提供临床证据.............................................. 错误!未定义书签。 23 （二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充.......................................... 错误!未定义书签。 24 （三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作25 为已有证据的补充.............................................................................................. 错误!未定义书签。 26 （四）作为单组试验的外部对照...................................................................... 错误!未定义书签。 27 （五）为单组目标值的构建提供临床数据...................................................... 错误!未定义书签。 28 （六）支持适用范围和适应症的修改.............................................................. 错误!未定义书签。 29 （八）支持附带条件批准产品的上市后研究.................................................. 错误!未定义书签。 30 （十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求错 误!未定义书签。 31 32 （十一）上市后监测.......................................................................................... 错误!未定义书签。 33 附录1：常见的统计分析方法................................................................... 错误!未定义书签。 34 一、实效性随机对照试验的统计方法...................................................... 错误!未定义书签。 35 二、观察性研究常用的统计分析方法...................................................... 错误!未定义书签。 36

真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(2020-1-3试行)

附件1 真实世界证据支持药物研发与审评的 指导原则（试行） 一、引言 （一）背景与目的 随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。 一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。 二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等，也对指南的制定提出了迫切需求。 三是利用真实世界数据的方法学有待规范。真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型、假设甚至人工智能和机器学习方法的应用等，对相关人员提出了更高的要求。 四是真实世界证据的适用范围有待明确。真实世界证据与传统RCT提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。 鉴于上述情况，本指南旨在厘清药物研发和监管决策中真实世界证据的相关定义，指导真实世界 —1 —

真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)2020

2020年8月

一、概述 (3) 二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 (4) 三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 (6) （一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后 临床安全有效性研究 (6) （二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于 成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 .. 7 （三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药 数据支持适应症扩展至儿童应用 (8) （四）罕见病 (9) （五）其他情形 (9) 四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 (9) （一）案例1 (9) （二）案例2 (10) 五、需要注意的问题 (11) 六、参考文献 (12)

一、概述 通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。 人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。国家药品监督管理局于2020年1月7日发

真实世界中疗效比较研究的方案设计概论

第一章概论 第一节随机对照试验（RCT）及局限性 随机对照试验（RCT），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予标准疗法、安慰剂或者空白对照，前瞻性观察两组转归结局的差别。RCT的设计严格遵循三个基本原则，即随机、对照和重复原则；设置对照组，研究对象的随机化分组和研究结果可重复。RCT常用到盲法试验，主要包括单盲试验、双盲试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗，此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。 RCT 通常被认为是用于新药上市前确定疗效(在理想条件下医疗干预措施实现改善健康的程度)的研究金标准，属于效力研究的范畴。 RCT是在受到严格控制的理想医疗条件下开展的，如严格遵循随机、对照和重复原则，严格的研究对象纳入排除标准，干预措施的严格定义和实施等，这能有效控制临床试验中的偏移，减少非干预措施的其他因素的混杂影响，其研究结果的内部真实性较高，且能获得药物效力的有力证据及其安全性有限证据。但RCT执行严格，样本量相对较小，研究对象的选择范围相对局限，干预措施定义严格等，这种理想的临床试验条件与现实医疗环境相去甚远，如病人常合并适应症以外的其他疾病，临床常常合并用药，病人年龄范围广，用药较单一，用药时间较短等，故所获得的信息不利于客观、全面、真实地评价药物的安全性和有效性，往往也不足以反映在现实医疗环境下相关医药产品有效性、安全性特征，不足以回答医患双方在现实医疗条件下所面临的各类复杂问题，亦不能为政府医疗决策提供有力且全面的证据支持；且RCT执行相对困难，研究周期短，研究费用昂贵，因此并不是药物上市后疗效及安全性再评价首选。 第二节观察性疗效比较研究（CER） 一、观察性疗效比较研究定义药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等)都是上市前RCT研究所未能解决。这也是药品上市后在理想试验条件下方能执行的RCT很难解决的问题。 观察性疗效比较研究（CER），是在真实临床情况下，对不同干预措施和干预策略（包括药物、手术或其他诊疗方法）在预防、诊断、治疗和疾病监控方面的利弊进行比较，对实效资料进行系统评价和整合，总结证据以供使用。 二、CER实施环境（RWS）与其特征CER 是在随机对照试验结论的基础上进行的更为深入的真实世界的临床研究（RWS），研究强调在现实医疗条件下，在不增加受试因素外的其它干预因素的条件下，观察和分析药品临床实效。由此获得的结论，因更符合现实医疗条件的需求，应当成为医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策的基础。真实世界研究强调采用流行病学理论和方法，进行临床观察性研究、横断面研究或队列研究等。其中属观察性研究的注册登记研究（registry study）在临床实践中运用尤为广泛。RWS特征：○1研究对象和样本量，需要较大的样本量，并覆盖较全面的用药人群，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，来获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的受试者，使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。在罕见但重要的结局(如死亡或住院)是主要研究指标的情况下，样本量必须扩大且要基于充足的检验效能计算，提高研究结果的普遍性(外部有效性)。○2随机和对照，在RWS中，研究人员通常是根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机分配的方法，这是

真实世界研究与随机对照试验单病例随机对照试验的比较

真实世界研究与随机对照试验单病例随机对照 试验的比较 集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-

真实世界临床研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的比较 由于随机对照试验（RCT）在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来真实世界研究（real world research, RWR）引起了医务工作者的关注。在此对RWR与RCT、单病例随机对照试验（number of one randomized controlled trial, NORCT）之间的关系作一比较。并对蓝鱼老师热情提供相关资料文献表示感谢。 RWR起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWR涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。 RWR与RCT的比较： 1、临床研究时期与研究目标：RCT关注的是效力研究（efficacy trials）,RWR关注效果研究（effectiveness trials）。

2、研究时间及设计方案以：RCT研究时间通常较短，以试验性方法为主，类试验为辅；RWR一般进行较长观察的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价，并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。 3、研究质量控制手段：高质量的RCT要求在厂家过程中采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述措施，可以对已知、未知的或未观察到的混杂因素进行调整，这是突出优势。但也可能产生三方面的弊端。一是限制结果的外推应用，在RCT 中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排除，那得到的结果也仅适用于与类似RCT中符合入选标准的病患；二是影响结果的可行性；三是不符合临床实际。而RWR的设计思路与之相反，患者对诊疗的选择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由于“开放”产生了明显的观察者偏倚。 4、研究纳入和排除标准：RCT通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象，年龄宽泛。一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群。这种高度选择限制了许多RCT结果的应用。这些研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同，不能代表日常医疗中遇到患者的真实情况，导致RCT 所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定局限性。Meta分析虽可累计病患的数量，但它基于RCT研究，无法解决研究

真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)

真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则 （试行） 本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。 一、概述 （一）真实世界数据与证据 本指导原则所述真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。 围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据，运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。 真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器械使用、风险/收益相关的临床证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。 （二）真实世界研究的优势与局限性

相比于传统临床试验，一般来说，真实世界研究在现实环境下开展，对纳入患者限定相对更少，样本量可能较大，更可能获得长期临床结局，研究结果的外推性可能较好。真实世界研究可使用多种数据，如医院病历数据、登记数据、医疗保险数据等。真实世界研究还可用于观察罕见严重不良事件，回答罕见疾病诊疗相关问题，评价临床结局在不同人群、不同医疗环境、不同使用方法之间的差异等。 真实世界研究的局限性包括但不限于，真实世界数据来源众多，数据质量有待评价；真实世界研究通常存在较多的偏倚和混杂（包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等），研究结论可能存在挑战。 二、常见真实世界数据来源 常见的真实世界数据包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。此外，真实世界数据还可包括在医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、退市、处置等过程中产生的数据（如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等）。 真实世界数据依其来源及特征，包括但不限于以下情形： （一）产生于健康医疗服务的提供和付费过程，基于管理目的生成，如医院电子病历数据、医保数据、健康档案等。 （二）基于数据库建立时的研究目的，设立统一的数据标准和数据收集模式，在常规临床实践中形成并建立的数据资源，如器械登记数据等。 三、真实世界数据质量评价 良好的真实世界数据质量是开展真实世界研究的基础，直接影响真实世界研究生成的证据强度。真实世界数据质量评价，在遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全的基础上，需关注数据的相关性和可靠性。数据的相关性，指的是数据是否可充分回答与研究目的相关的临床问题，包括数据是否涵盖研究人群数据，

真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)

附件 真实世界数据用于医疗器械临床评价技术 指导原则（试行） 本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。 一、概述 （一）真实世界数据与证据 本指导原则所述真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。 围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据，运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。 真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器 —1 —

械使用、风险/收益相关的临床证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。 （二）真实世界研究的优势与局限性 相比于传统临床试验，一般来说，真实世界研究在现实环境下开展，对纳入患者限定相对更少，样本量可能较大，更可能获得长期临床结局，研究结果的外推性可能较好。真实世界研究可使用多种数据，如医院病历数据、登记数据、医疗保险数据等。真实世界研究还可用于观察罕见严重不良事件，回答罕见疾病诊疗相关问题，评价临床结局在不同人群、不同医疗环境、不同使用方法之间的差异等。 真实世界研究的局限性包括但不限于，真实世界数据来源众多，数据质量有待评价；真实世界研究通常存在较多的偏倚和混杂（包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等），研究结论可能存在挑战。 二、常见真实世界数据来源 常见的真实世界数据包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。此外，真实世界数据还可包括在医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、退市、处置等过程中产生的数据（如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等）。 —2 —

中医真实世界临床研究数据采集操作规范

中医真实世界数据采集操作规范 1.范围 本规范提出了中医真实世界研究中数据采集的方法、步骤和技术要求，包括：数据采集原则、构建数据库、确定数据源、采集数据、数据汇交、数据描述。可供从事中医真实世界研究的人员使用。 2.规范性引用文件 下列文件对于本规范的应用是必不可少的。凡是注明日期的引用文件，仅所注明日期的版本适用于本规范。凡是不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改版本）适用于本规范。 GB/T 1.1—2009 标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写 WS/T 445—2014 电子病历基本数据集编制规范 《临床试验数据管理工作技术指南》（国家食品药品监督管理总局2016年第112号通告） 《临床试验的电子数据采集技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2016年第114号通告） 《T/CACM 1051-2017 中医真实世界研究技术规范通则》 3.术语及定义 下列术语和定义适用于本规范。 3.1 真实世界数据（Real-world Data ，RWD） 指来自真实医疗环境的患者健康状态相关数据和（或）不同来源的日常医疗健康保健数据。 3.2 真实世界证据（Real-world Evidence，RWE） 指真实世界数据分析得到的干预措施的使用和潜在获益或风险相关的临床证据。 3.3 回顾性数据库（Retrospective Database, RD）

指在研究开始前已经存在的、基于医疗和决策管理目的所形成的数据库，并非针对特定研究问题收集数据而形成。 3.4电子数据采集（Electronic Data Capture, EDC） 指一种基于计算机网络的用于临床试验数据采集的技术，通过软件、硬件、标准操作程序和人员配置的有机结合，以电子化的形式直接采集和传递临床数据。 4.数据采集原则 4.1.真实性 数据采集应符合中医真实世界研究的要求，根据实际情况，记录研究对象的所有真实信息，形成真实世界证据。 4.2.完整性 是指完整地采集研究所需的全部数据，应保证对研究对象所有诊疗信息及其他相关信息的完整记录。 4.3.规范性 数据采集者应遵循统一的采集方法和采集流程，确保数据以规范的形式和流程获取。 4.4.可追溯性 是指所采集数据可以追溯到原始数据，与原始数据保持一致。 5.构建数据库 5.1.数据库设计原则 临床研究方案设计具有多样性，每个研究项目的数据收集依赖于临床研究方案。临床研究数据库应保证完整性，并尽量依从数据库范式与约束要求。就特定的研究项目来说，数据库的建立应当以该项目的数据采集表为依据，数据集名称、变量名称、变量类型和变量规则等都应反映在注释数据采集表上。