用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
用于产生真实世界证据的真实世界数据
指导原则
（征求意见稿）
2020年7月
目录
一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。
二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。
(一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。
1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。
5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。
7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
8.患者报告结局数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
9.来自移动设备的个体健康监测数据 ............................. 错误!未定义书签。
10.其它特定功能数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
(二)真实世界数据应用面临的主要问题............................... 错误!未定义书签。
三、真实世界数据适用性评价.................................................... 错误!未定义书签。
(一)源数据的适用性评价........................................................ 错误!未定义书签。
(二)经治理数据的适用性评价................................................ 错误!未定义书签。
1.相关性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。
2.可靠性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。
四、真实世界数据治理................................................................ 错误!未定义书签。
(一)个人信息保护和数据安全性处理................................... 错误!未定义书签。
(二)数据提取............................................................................. 错误!未定义书签。
(三)数据清洗............................................................................. 错误!未定义书签。
(四)数据转化............................................................................. 错误!未定义书签。
(五)数据传输和存储 ................................................................ 错误!未定义书签。
(六)数据质量控制 .................................................................... 错误!未定义书签。
(七)通用数据模型 .................................................................... 错误!未定义书签。
(八)真实世界数据治理计划书................................................ 错误!未定义书签。
五、真实世界数据的合规性、安全性与质量管理体系.......... 错误!未定义书签。
(一)数据合规性......................................................................... 错误!未定义书签。
(二)数据安全管理 .................................................................... 错误!未定义书签。
(三)质量管理体系 .................................................................... 错误!未定义书签。
六、与监管机构的沟通................................................................ 错误!未定义书签。名词解释 ................................................................................................ 错误!未定义书签。参考文献 ................................................................................................ 错误!未定义书签。附录1 中英文对照表.......................................................................... 错误!未定义书签。
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
1
2
3
一、概述
真实世界证据（Real World Evidence，RWE）是药物有效4
5
性和安全性评价证据链的重要组成部分，其相关概念和应用6
参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试7
行）》。而真实世界数据（Real World Data, RWD）则是产生8
RWE的基础，没有高质量的适用的RWD支持，RWE亦无9
从谈起。
10
真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健11
康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数12
据经分析后就能产生真实世界证据，只有满足适用性的RWD 13
经恰当和充分地分析后才有可能形成RWE。目前RWD普遍存在数据的记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制，
14
15
数据不完整，数据标准和数据模型不统一等问题，对RWD的16
有效使用形成了障碍。因此，如何使收集的RWD能够成为
17
或经治理后能够成为满足临床研究目的所需的分析数据，以
18
及如何评估RWD是否适用于产生RWE，是使用真实世界数
19
据形成真实世界证据支持药物监管决策的关键问题。
20
本指导原则作为《真实世界证据支持药物研发与审评的
指导原则（试行）》的补充，将从真实世界数据的定义、来源、21
22
评价、治理、标准、安全合规、质量保障、适用性等方面，
23
对真实世界数据给出具体要求和指导性建议，以帮助申办者
24
更好地进行数据治理，评估RWD的适用性，为产生有效的25
RWE做好充分准备。
26
二、真实世界数据来源及现状
27
与药物研发有关的真实世界数据主要包括在真实医疗
28
环境下业务流程记录的数据（如电子病历），以及各种观察性
29
研究数据等。此类数据可以是开展真实世界研究前已经收集
30
的数据，也可以是为了开展真实世界研究而新收集的数据。
31
(一)真实世界数据常见的主要来源
32
我国真实世界数据的来源按功能类型主要可分为医院
33
信息系统数据、医保支付数据、疾病登记数据、公共卫生监34
测数据（如药品安全性监测、死亡信息登记、院外健康监测）、35
自然人群队列数据等，以下是根据数据功能类型分类的常见36
真实世界数据来源。
1.医院信息系统数据
37
38
医院信息系统数据包括结构化和非结构化的数字化或39
非数字化患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、40
治疗、实验室检查、安全性和临床结局等，通常分散存储于41
医疗卫生机构的电子病历/电子健康档案（EMR/EHR）、实验42
室信息管理系统（LIS）、医学影像存档与通讯系统（PACS）、43
放射信息管理系统（RIS）等不同信息系统中。有些医疗机构44
在数据集成平台或临床数据中心（CDR）的基础上建立院级45
科研数据平台，整合患者门诊、住院、随访等各类信息，形46
成直接用于临床研究的数据。有些区域性医疗数据库，利用47
相对集中的物理环境进行跨医疗机构的临床数据的存储和48
处理，具有存储量大、类型多等特点，也可作为RWD的潜
49
在来源。
50
医院信息系统数据基于临床诊疗实践过程的记录，涵盖51
临床结局和暴露变量范围较广，尤其电子病历数据在真实世52
界研究中应用较广。
2.医保支付数据
53
54
我国医保支付数据的主要来源有两类，一类是政府、医55
疗机构建立的基本医疗保险体系，进行医保支付数据库的建56
立和统一管理，包含有关患者基本信息、医疗服务利用、处57
方、结算、医疗索赔和计划保健等结构化字段的数据。另一58
类是商业健康保险数据库，由保险机构建立，数据以保险公59
司理赔给付与保险期限作为分类指标，数据维度相对简单。
60
医保系统作为真实世界数据来源，较多用于开展卫生技术评61
价和药物经济学研究。
62
3.登记研究数据
63
登记研究（Registry Study）数据是通过有组织的系统，64
利用观察性研究的方法搜集临床和其他来源的数据，可用于
65
评价特定疾病、特定健康状况和暴露人群的临床结局。登记
66
研究根据研究定义的人群特点主要包括产品登记、健康服务
67
登记和疾病登记三类，我国的登记研究主要是疾病登记和产
68
品登记研究。其中，医疗机构和企业支持开展的产品登记研
究，观察对象是使用某种医药产品的病例，重点观察其不同69
70
适应症的效果或监测不良反应。
71
登记研究数据库的优势在于以特定患者为研究人群，通
72
过整合临床诊疗、医保支付等多种数据来源，数据采集较为
73
规范，一般包括患者自报数据和长期随访数据，观测结局指
74
标通常较为丰富，具有准确性较高、结构化强、人群代表性
75
较好等优点，对于评价药物的有效性、安全性、经济性和依
76
从性具有较好的适用性。
77
4.药品安全性主动监测数据
78
药品安全性主动监测数据主要用于开展药物安全性研
79
究及药物流行病学研究，通过国家或区域药品安全性监测网
80
络，从医疗机构、制药公司、医学文献、网络媒体、患者报
81
告结局等渠道，进行数据收集。此外，医疗机构和企业自身82
建立的自有药品的安全性监测数据库也可能成为此类数据83
来源的一部分。
84
5.自然人群队列数据
自然人群队列数据指对普通人群或患有重大疾病人群
85
86
通过长期前瞻性动态追踪观察，获取的各种数据。自然人群87
队列数据具有统一标准、信息化共享、时间跨度长和样本量88
较大的特点，此类RWD可以帮助构建常见疾病风险模型，89
可对药物研发的精准目标人群定位提供支持。
90
6.组学数据
91
组学数据作为精准医学的重要支撑，主要包括基因组、92
表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组等数据，这些数据从93
系统生物学角度刻画了患者在遗传、生理学、生物学等方面94
的特征。通常组学数据需要结合临床数据才可能成为适用的95
RWD。
96
7.死亡登记数据
97
人口死亡登记是一个国家对其国民的死亡信息持续完98
整的收集和记录。目前我国有四个系统用于收集人口死亡信99
息，分别隶属于国家疾控中心、国家卫生健康委员会、公安100
部和民政部。人口死亡登记数据包含死亡医学证明书中的所
有信息，记录了详细的死亡原因和死亡时间，可以产出人群101
102
分死因死亡率的数据来源。
103
8.患者报告结局数据
104
患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）是一种105
来自患者自身测量与评价疾病结局的指标，包括症状、生理、106
心理、医疗服务满意度等，PRO在药物评价体系发展中越来107
越重要。其记录有纸质和电子两种方式，后者称为电子患者108
报告结局（ePRO），ePRO的兴起与应用，使得PRO与电子109
病历系统对接并形成患者层面的完整数据流成为可能。110
9.来自移动设备的个体健康监测数据
111
个人健康监测数据可通过移动设备（如智能手机、可穿112
戴设备）实时采集个体生理体征指标。这些数据常产生于普
113
通人群的自我健康管理、医疗机构对慢病患者的监测、医疗114
保险公司对参保人群健康状况评估的过程，通常存储于可穿115
戴设备企业、医疗机构数据库以及商业保险公司数据系统等。116
由于可穿戴设备在收集生理和体征数据方面具有便利性和
即时性等优势，与电子健康数据衔接可形成更完整的RWD。117
118
10.其它特定功能数据
119
（1）公共卫生监测数据
120
我国建立了一系列有关公共卫生监测的数据库，如传染121
病监测、免疫接种不良事件(Adverse Events Following 122
Immunization，AEFI)监测等，所记录的数据可用于分析传染123
病的发病情况、疫苗的一般反应和异常反应发生率等。
124
（2）患者随访数据
125
在真实世界临床诊疗环境中，院内电子病历数据往往无126
法涵盖患者一些重要的临床指标，如总生存期、五年生存率、127
不良反应信息等，需要补充长期随访数据，才能形成适用的128
RWD。患者随访数据主要是指以临床研究为目的，医院随访
129
部门或第三方授权服务商以信件、电话、门诊、短信、网络130
随访等方式对离院患者开展临床终点、康复指导、用药提醒、131
满意度调查等服务，服务中收集的院外数据，通常存储于医132
院随访数据系统。通过与病历数据的连接，实现多源临床数
据的融合，可最终形成覆盖患者生命周期的完整数据，用以133
134
探索疾病发生机制、发展规律、治疗方法、预后相关因素等135
临床研究问题。
136
（3）患者用药数据
137
患者诊疗过程药品使用数据包括患者信息、药品品类、138
剂量以及不良反应等信息，通常存储于医院药品管理信息系139
统、医药电子商务平台、制药企业产品追溯和药品安全性信140
息数据库，以及药品使用监测平台等。伴随远程诊疗和互联141
网+慢病管理模式的普及，存储于处方流转平台或医药电商142
平台的患者院外用药数据逐渐增多，此类数据的有效利用或143
拼接，可作为患者维度诊疗过程记录的RWD来源。
144
随着医疗信息技术的不断发展，新的RWD类型和来源
145
会不断出现，但其具体应用还有赖于所要解决的临床研究问
146
题，以及该数据所支持产生RWE的适用性。
147
(二)真实世界数据应用面临的主要问题
148
从数据来源看，相较于RCT数据，RWD在大多数情况
下缺乏其记录、采集、存储等流程的严格质量控制，会造成149
150
数据不完整、关键变量缺失、记录不准确等问题，这些数据
151
质量上的缺陷，会极大地影响后续的数据治理和应用，甚至
152
会影响数据的可追溯性，研究者也难以发现其中的问题并进
153
行核对和修正。由于患者病程、就诊地点以及时间和空间等
154
因素的变化，可能导致患者疾病状态及相关因素等信息的缺
155
失，为临床研究疾病状态及结局的系统性评价带来挑战。倾
156
向性的数据收集，特别是登记研究数据，会导致研究结果偏
157
倚的潜在风险。
158
由于各种RWD来源之间相对独立和封闭、数据管理系
159
统种类繁多、数据存储分散且数据标准不一致、数据横向整
160
合和交换存在困难，造成数据碎片化和信息孤岛现象突出。
161
对于电子病历数据，由于其高度敏感性，业务系统一般封闭
162
管理，对它们的利用可能会受到一定限制。此外，在缺乏统
163
一标准的情况下，数据类型较为多样，既有结构化数据，也
164
有文本、图片、视频等非结构化和半结构化数据，在数据记
录、采集、存储的过程中，也会导致数据的冗余和重复，进165
166
而造成数据处理难度加大。
167
三、真实世界数据适用性评价
168
真实世界数据的适用性评价应基于特定的研究目的和
169
监管决策用途。适用性评价可分为两个阶段，第一阶段是从
170
可及性、伦理合规、代表性、关键变量完整性、样本量和源
171
数据活动状态等维度，对源数据进行初步评价和选择，判断
172
其是否满足研究方案的基本分析要求；第二阶段包括数据的
173
相关性、可靠性，以及采用的或拟采用的数据治理机制（数
174
据标准和通用数据模型）的评价分析，经治理的数据是否适
175
用于产生真实世界证据（见图1）。如果真实世界研究中研究
176
者根据自己设计好的电子病例报告表（eCRF）前瞻性收录指
定来源数据，则无需进行第一阶段的初步适用性评价。
177
178
179
图1真实世界数据的适用性评价和数据治理过程示意图180
(一)源数据的适用性评价
181
满足基本分析要求的源数据至少应具备以下条件：
182
1. 数据库处于活动状态且数据可及
183
在研究期间数据库应是连续的处于活动状态的，所记录184
的数据均是可及的，即具有数据的使用权限，并且可被第三185
方特别是监管机构评估。
2. 符合伦理和数据安全性要求
186
187
源数据的使用应通过伦理审核，并符合数据安全性要求。
188
3. 临床结局和暴露/干预变量
189
数据的记录必须有临床结局变量和暴露/干预变量。
190
4. 具有一定的数据完整性
191
源数据通常是不完整的，但应具有一定的完整性，至少
应包括结局变量、暴露/干预变量、人口学变量和重要的协变192
193
量，还要考虑分析模型中缺失数据对研究结论稳健性的影响。194
5. 样本量足够
195
应充分考虑和预判经数据治理后源数据例数明显减少
196
的情况，以保证统计分析所需的样本量。
197
(二)经治理数据的适用性评价
198
经治理的真实世界数据的适用性评价主要根据数据相
199
关性和可靠性。
200
1.相关性评价
201
相关性评价旨在评估RWD是否与所关注的临床问题密
202
切相关，重点关注关键变量的覆盖度、临床结局定义的准确
203
性、目标人群的代表性和多源异构数据的融合性。
204
（1）关键变量和信息的覆盖度
205
RWD应包含与临床结局相关的重要变量和信息，如药206
物使用、患者人口学和临床特征、协变量、结局变量、随访207
时间、潜在安全性信息等。如果上述变量存在部分缺失，需
充分评估是否能够使用可靠的估计方法进行填补，以及对于208
209
因果推断结果可能造成的影响。
210
（2）临床结局定义的准确性
211
选择具有临床意义的结局并进行准确定义对于真实世212
界研究至关重要。临床结局的定义应包括所基于的诊断标准、213
测量方法及其质量控制（如果有）、测量工具（如量表的使用）、214
计算方法、测量时点、变量类型、变量类型的转换（如从定215
量转换为定性）、终点事件评价机制（如终点事件委员会的运216
行机制）等。当不同数据源对临床结局的定义不一致时，应217
定义统一的临床结局，并采用可靠的转换方法。
218
（3）目标人群的代表性
219
真实世界研究较传统RCT的优势之一是具有更广泛的
220
目标人群的代表性。因此，在制定纳入和排除标准时，应尽
221
可能地符合真实世界环境下目标人群。
222
（4）多源异构数据的融合性
223
由于RWD的特性，很多情况下属于多来源的异构数据，
需要将不同来源数据在个体水平进行数据的链接、融合和同224
225
构处理。因此，应通过身份标识符进行个体水平的准确链接，
226
以支持通用数据模型或数据标准对数据源中关键变量进行
227
整合。
228
2.可靠性评价
229
真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性
230
（Completeness）、准确性（Accuracy）、透明性（Transparency）、
231
质量控制（Quality Control）和质量保证（Quality Assurance）
232
几个方面进行评价。
233
(1) 完整性
234
完整性是指数据信息的缺失程度，包括变量的缺失和变
235
量值的缺失。对于不同研究，数据的缺失程度、缺失原因和
236
变量值的缺失机制不尽相同，应该予以详尽描述。虽然RWD
237
无法避免数据缺失问题，但缺失比例应有一定限度。当特定
238
研究的数据缺失比例明显超过同类研究的比例时，会加大研
239
究结论的不确定性，此时需要慎重考虑该数据能否作为支持
产生RWE的数据。对缺失原因的详细分析有助于对数据可240
241
靠性的综合判断。如果涉及缺失数据的填补问题，应根据缺
242
失机制的合理假设采用正确的填补方法。
243
(2）准确性
244
准确性是指数据与其描述的客观特征是否一致，包括源
245
数据是否准确、数据值域是否在合理范围、结局变量随时间
246
变化趋势是否合理、编码映射关系是否对应且唯一等。数据
247
的准确性需要依据较权威的参照进行识别和验证，例如，终
248
点事件是否经独立的终点事件委员会做出判断。
249
（3）透明性
250
RWD的透明性是指RWD的治理方案和治理过程清晰
251
透明，应确保关键暴露变量、协变量和结局变量能够追溯至
252
源数据，并反映数据的提取、清洗、转换和标准化过程。无
253
论采用人工数据处理还是自动化程序处理，数据治理标准化
254
操作程序和验证确认文件要清晰记录和存档，尤其反映数据
255
可信性的问题，如数据缺失度、变量阈值范围、衍生变量计
算方法和映射关系等。数据治理方案应事先根据研究目的制256
257
定，应确保数据治理过程与治理方案保持一致。数据的透明
258
性还包括数据的可及性（Accessibility）、数据库之间的信息
259
共享和对患者隐私的保护方法的透明。
260
（4）质量控制
261
质量控制是指用以确证数据治理的各个环节符合质量
262
要求而实施的技术和活动。质量控制评价包括但不限于：数
263
据提取、安全处理、清洗、结构化，以及后续的存储、传输、
264
分析和递交等环节是否均有质量控制，以保证所有数据是可
265
靠的，数据处理过程是正确的；是否遵循完整、规范、可靠
266
的数据治理方案和计划，并依托于相应的数据质量核查和系
267
统验证规程，以保障数据治理系统在正常和稳态下运行，确
吴一龙真实世界研究指南
吴一龙真实世界研究指南 The latest revision on November 22, 2020
重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。 FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数
真实世界研究的方法与实践
真实世界研究的方法与实践 1 从大型研究结果引出的思考 Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗高血压的临床研究[1], 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗, 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低, 术后1个月显著降低。随后, 该研究进一步扩大样本量至153例, 随访2年结果显示, 患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3], 术后12个月、24个月、36个月, 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时, 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚, 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。 为解决HTN-1试验设计的局限性, 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4], 106例难治性高血压患者按1∶1比例随机分组, 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗, 另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时, 与基线血压水平相比, 手术治疗组血压下降32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变, 两组间平均血压差为33/11 mmHg, 存在明显差异。随后, 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗, 再随访6个月后平均收缩压显著下降（24 mmHg）[5]。此项随机试验证实了以前的研究结果, 但也同样有局限性。第一, 样本量相对较小。第二, 随访时间有限。第三, 继发性高血压筛查有限, 患者用药依从性不可控。第四, 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五, 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六, 患者不设盲故不能排除安慰剂效应。 基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究, 入选530名难治性高血压患者, 随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶1比例随机分组）, 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化, 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化, 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准, 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者, 同时, 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外, 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而, 出乎意料的是, 试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生, 但受试者的收缩压未曾持续性下降。 这是一个让人意外的结果, 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” 。随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准, 用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组, 在同一条件下, 同期按预期方案给予干预措施和观察, 对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚, 确保研究结果的真实性, 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果, 尚不能代表临床实践中的真实状况。此外, RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限, 有时不可避免地出现过
吴一龙 真实世界研究指南
重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。
FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的 证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数据才 能转化为证据。
《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》
真实世界证据支持儿童药物研发与审评的 技术指导原则 （征求意见稿） 国家药品监督管理局 2020年5月
目录 一、概述 (3) 二、基本考虑 (5) 1、真实世界研究的应用范围 (5) （1）提供安全性证据 (5) （2）支持用药方案优化 (5) （3）长期临床获益的评价 (6) （4）提供剂量依据或验证剂量合理性 (6) （5）其他 (7) 2、真实世界证据的应用时机 (7) 3、真实世界研究与传统临床试验的关系 (8) 4、真实世界证据支持儿童药物研发的案例 (8) （1）真实世界证据支持上市后安全性证据收集 (8) （2）真实世界证据支持外推剂量合理性 (9) 三、需要注意的问题 (10) 参考文献 (11)
真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则 1 一、概述 2 通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展适当的研究，评价其3 安全有效性。儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究4 数据支持该药物在目标年龄阶段的儿童患者中合理用药信息。然而，5 与成人研究相比，设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困6 难与挑战，使得试验难以开展或进展缓慢，因此，按照传统临床试验7 的设计和研究方法，严重影响了儿童药物的临床可及性以及获得足以8 评估儿童剂量合理性的数据。这也正是目前全球所共同面临的儿童药9 品短缺与超说明书用药的重要原因之一。 10 为寻求更佳的儿童药物研发策略和研究方法，各国药品监管机11 构、制药工业界和学术界正在进行深入的交流与探索，其出发点非常12 明确，即利用更多的新方法和新技术获得儿童合理用药的证据，节约13 儿童临床研究资源且降低试验风险。应用真实世界研究的方法获得可14 靠数据，并形成用于支持监管决策的证据是诸多新方法和新技术中的15 一种，为儿童新药研发、扩展儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供16 支持。 17 人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for 18 Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for 19 Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：20
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
用于产生真实世界证据的真实世界数据 指导原则 （征求意见稿） 2020年7月
目录 一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。 二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。 (一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。 1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。 5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。 7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 8.患者报告结局数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 9.来自移动设备的个体健康监测数据 ............................. 错误!未定义书签。 10.其它特定功能数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 (二)真实世界数据应用面临的主要问题............................... 错误!未定义书签。 三、真实世界数据适用性评价.................................................... 错误!未定义书签。 (一)源数据的适用性评价........................................................ 错误!未定义书签。 (二)经治理数据的适用性评价................................................ 错误!未定义书签。 1.相关性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 2.可靠性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 四、真实世界数据治理................................................................ 错误!未定义书签。 (一)个人信息保护和数据安全性处理................................... 错误!未定义书签。
证据的意义
证据的意义 证据的意义，是指证据在进行诉讼活动、完成诉讼任务中所起的重要作用。证据是诉讼的前提和基础。离开证据，不仅诉讼活动将无法进行，而且案件事实将无法认定，进而诉讼任务也将无法完成。具体地说，证据的意义主要体现在以下几个方面： 一、证据是进行诉讼活动的前提或基础 从一般意义上讲，无证据便无诉讼。例如，在刑事诉讼中，无论是立案、侦查、起诉或审判，还是对犯罪嫌疑人、被告人采取强制措施，各项诉讼程序的启动和各项诉讼活动的进行都离不开证据的运用。从刑事案件的立案开始，就需要根据证据确定是否有犯罪事实发生。自诉案件如果自诉人提不出足够的证据，人民法院就不予受理。如果没有证据证明有犯罪事实，就不能逮捕犯罪嫌疑人。不具备确实充分的证据，就不能对被告人提起公诉，更不能对其定罪判刑。又如，在民事诉讼、行政诉讼中，无论是当事人起诉、应诉，申请回避、诉讼保全等，还是法院受理案件，作出判决、裁定，或者对妨碍诉讼活动的当事人进行拘留、罚款，都必须要有一定或充分的证据。同时，在某些情况下，由于证明不当，致使证据失实、虚假或不合法，就可能导致业已进行的诉讼活动归于无效或需要重新进行。因此，证据是进行诉讼活动的前提或基础。离开证据，不仅诉讼程序无法启动，就是已经进行的诉讼活动也不能正常进行。 二、证据是认定案件事实的唯一手段。 人们确定事实的目的就是为了以它作为论证的证据:事实是一切理论、思想、计划、方案得以产生的根据，也是鉴别一切理论、思想、计划、方案是否正确的可靠标准。事实之所以能作为证据，是因为第一，事实来源于证据载体，不是人们主观想象的，它具有真实可靠性、不可更改性、特殊性。第二，从证据载体中截取出来的证据事实与待证事实之间存在着一种只有它才会与待证事实之间具有而其他任何事实都不会与其具有的惟一确定的关联性，正是因为它们之间存在着这种惟一可靠的关联性，所以用证据事实来证明待证事实的存在或不存在，其结论当然是可靠的。因此，只要确定了证据事实与待证事实之间的相关关系的性质，就可以确定证据事实能否证明待证事实的存在或不存在以及前者对后者证明力的大小。事实天生就是为了作为证明的证据的，世界上不存在所谓“纯粹的事实”。 案件事实由证据事实和待证事实两个部分构成，证据事实是从证据载体中截取出来的，是关于证据载体具有什么性质、证据载体与案件的其他构成要素之间具有何种关系(如同一条件或因果等关系)的断定和陈述，是证明待证事实是否存在的证据。待证事实是从证据事实推知的。凡案件都是已经发生过的，不可能重演的，但可以通过人们对事实的把握而“重现”。“七W 要素”所断定或陈述的内容(证据载体所具有的性质或关系，即证据事实) 就是用来重现已经成为“历史”的、“存而不在”的案件事实的，证据事实和待证事实之和就是人们认识到的案件事实。人们是否能够客观、全面地再现案件真实情况，一方面，要看搜集到的证据载体与案件是否关联，人们是否真实地感知了案件事实，记忆能力如何，是否愿意或是否能够客观地对案件情况做出描述等等。因为只有当证据载体是从案件本身分离出来的，人们才能由此做出正确的判断，才能从中截取真正可以反映案件真实情况的(证据)事实，才能根据证据事实推导出与证据事实有着内在联系的待证事实，从而反映出案件的真实情况。如果证据载体不是从案件本身分离出来的，证据载体与案件本身没有内在的关联，由此得出的判断就是虚假的。拿一个不是以事实为内容的虚假判断作为证据，显然无法确定案件的真实情况。另一方面，要看证据载体及人们从中所截取的事实(具有法律意义的事实，否则即使是事实也是无
2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据
2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据 奥拉帕利在晚期卵巢癌维持治疗中的应用 2020 年欧洲肿瘤内科大会（ESMO）大会刚刚过去，PARP 抑制剂（PARPi）奥拉帕利有多项真实世界研究数据（RWS）亮相大会，内容聚焦于欧洲多国晚期卵巢癌一线及铂敏感复发患者的安全性和疗效，可谓亮点纷呈；也让我们看到PARPi 维持治疗与RWS 结合的巨大学术价值。 坐标：法国 827P--First real-life data on olaparib in 1st line (1stL) maintenance BRCA1/2 mutated epithelial ovarian cancer (EOC) in France: Descriptive analysis of 201 patients (pts) enrolled in the cohort temporary authorization for use (ATUc) 法国第一项奥拉帕利一线维持治疗BRCA1/2 突变上皮性卵巢癌(EOC) 的真实世界数据: 对(Cohort Temporary Authorization for Use，ATUc) 队列201 例患者(pts) 的描述性分析 作者：Charlotte Bellier (Lille, France) 目标人群：新诊断晚期卵巢癌 BRCAm 一线PARPi 维持治疗患者，201 例入组 结论：
l 奥拉帕利耐受良好，在真实世界患者中没有观察到新的安全信号； l 24 名患者(12.4%) 出现≥1 次严重不良事件(ADR)； l 6 名患者(3.1%) 因AEs 导致停药； l 无骨髓增生异常综合征/急性骨髓白血病报告，无AE 导致死亡。 823P--Extended follow-up of a real-world cohort of patients (pts) with BRCA mutation (BRCAm) relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) receiving olaparib maintenance therapy: The GINECO RETROLA study 接受奥拉帕利维持治疗的BRCA 突变复发性上皮性卵巢癌患者真实世界队列研究的延长期随访数据：GINECO RETROLA 研究 作者：Thibault De La Motte Rouge (Rennes, France) 目标人群：BRCAm 铂敏感复发型高级别上皮性卵巢癌患者，共计128 例患者纳入 目的：评估临床研究中观察到的获益是否能反映在真实世界的患者治疗中 结论： 大多数使用奥拉帕利的患者(68%) 接受了3 线或以上的含铂化疗，部分患者为铂类化疗后无影像学缓解(n = 22) 和非高级浆液性EOC 病理类型的患者(n = 14)； l奥拉帕利在真实世界患者治疗中的疗效和安全性与Study19 和SOLO-2 中观察到的获益一致；
认识真实的自我
认识真实的自我 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《认识真实的自我》的内容，具体内容：人只有认识自己，才能战胜自己，正确认识自我就是指一个人对自我的认识要与自我的实际情况相符合。以下是我整理的在知乎上的一篇关于的文章，欢迎大家阅读。网友：采铜而我，恰是通... 人只有认识自己，才能战胜自己，正确认识自我就是指一个人对自我的认识要与自我的实际情况相符合。以下是我整理的在知乎上的一篇关于的文章，欢迎大家阅读。 网友：采铜 而我，恰是通过一次又一次的"失败"来认识自己。 平常的我，是一个自信满满的人，而只有遭遇失败时，我才会陷入反思，从而发现自己或在能力、或在性格、或在品行上的缺陷。而当失败越为惨痛时，我的反思也会愈加深刻和持久，也越能下定决心不犯第二次相同的错误。 有人评价说，乔布斯是一位天才的"悟败者"。而我，也很喜欢"悟败者"三个字，并下决心做一名勤奋的"悟败者"：从失败中领悟，从失败中成长。当然，认识自己还有其他很多方法，比如朋友的建议、拿优秀的人做参照、生活中频繁的自省等等。但是，我觉得这些方法都不如"失败"那么有效。 因为人的精神世界都有一套自我保护的机制，你一旦形成了一套对自己有利的观点和认识，就会选择性地采纳支撑这些观点的证据，而对不利的
证据视而不见，这种保护机制带来的一个弊端是，我们很难看到自己的缺陷。在这种情况下，单纯的反思的作用是有限的。另一个方面，人际交往的潜规则是，为了顾及对方的感受和维持良好的关系而隐瞒一些真实的负性看法，更多地用虚假的赞美来代替真实的批评。这种人际交往机制使得即便与很好的朋友交流，也未必能充分看清自己真实的面目。 而只有"失败"，是肆意地用残酷的现实来打破自我固若金汤的精神世界，让自己真正开始批判性地反思，拨开各种表扬与自我表扬的迷雾，直击最深层的痛处。 当然对于本来就很不自信甚至自卑的人来说，我建议反过来，多从成功中认识自己，可能是更有益的方法。 网友：插门胡的小背心 有一天，我一个人走在路上，随口就吐了一口痰，然后我意识到，如果当时有人和我在一起的话，我肯定是斯文的用纸巾包好，找个垃圾筒，再扔掉的。 所以，我明白了，一个人在陌生的地方独处，是最容易认识自己的，因为这时候的自己最真实。 把自己放入这样的环境，充分独处，和自己对话，便于认识自己，然后和自己搞好关系，接受真实的自己，善待自己的基础上完善自己。 另外，把自己的标签全部摘掉，什么内向、外向、什么孤僻、做不好销售之类通通摘掉，尝试一些自己没尝试过的东西，你会发觉：原来其实我也可以这样生活，原来我也会这样思考，原来我也对这些东西有兴趣，简
论我国刑事诉讼的证据规则(一)
论我国刑事诉讼的证据规则(一) 司法活动中的证明，是运用证据资料按照思维逻辑判断某种事实真相的过程。为防止主观臆断，保证判断的准确性，对于证据的取舍与运用，不能不受某些规则的制约。这些规则在法律上的体现，即为证据规则。因此可以说，规定证据搜集、证据运用和证据判断的法律准则即为证据规则。这一解释应当说是对证据规则概念在广义上的界定。由于在证据法的理论与实践中，证据运用的一个关键问题，是证据能力，即某一证明材料是否具备作为诉讼证据的资格问题，而确立诉讼中的证据规则的主要目的，则是为了防止将不“适格”的证据纳入诉讼过程，因此，从狭义上讲，证据规则是指确认某一证据材料是否具备证据能力的法律要求。本文基于新刑诉法对我国刑事诉讼制度尤其是审判方式所作的重大修改，通过对国外情况的评介，重点研究适应新刑诉制度需要的证据规则问题。一、证据规则存在的根据及意义证据是证明案件事实的依据，证据问题是诉讼的核心问题，全部诉讼活动实际上都是围绕证据的搜集和运用进行。在证据运用中，现代各国证据法虽然普遍认可与形式证据制度相对立的自由心证制度，允许事实栽断者根据理性和经验对证据作出自由判断，但由于诉讼证明过程存在利益价值的冲突和证据及事实认定上的矛盾等原因，如果不确立为某一诉讼结构所需要的一定的证据规则，将难以保证诉讼的效率和对案件客观事实的正确确认。对诉讼主体的证明活动而言，证据规则的存在至少有两个作用，是在诉讼活动中规范诉讼各方的取证和举证行为；二是在根据证据认定事实时限制对证据的自由取舍。证据规则的存在及其内容首先受到诉讼基本结构的制约。当今世界两种基本的诉讼结构，即在证据调查上控辩方主导型的对抗制和法官主导型的审问制（即当事人主义和法官职权主义），对证据规则的繁简及其内容有不同要求。其突出区别在于：前者的证据规则复杂而严格，后者则十分简略且灵活。英美等国的对抗制诉讼，确立了详细而复杂的证据规则。如关于证明材料必须与案件实质性问题有关的相关性规则；关于防止难以确认不能质证的证据进入诉讼的传闻证据规则；关于不允许证人以意见或结论的形式提供证言的所谓意见规则；关于禁止非法获取的被告口供的供述自愿性规则；对非法获取的物证所采用的违法证据排除规则；对文件材料适用的所谓最佳证据规则等等。英美刑事诉讼重视证据规则，过去人们认为这与英美国家实行陪审制有关。因陪审员来自社会各界，大多不熟悉法律，为防止对陪审员的误导，法律不得不设置详细的规则，以限制当事人的举证和证明活动。但经进一步研究，其根本原因不在于此。如日本不实行陪审制，但它一旦由审问制向对抗制转化，就同时借鉴了有关的证据规则。可见根本原因在诉讼结构。在当事人主义（对抗制）条件下，两造对抗并推动诉讼的发展进行，对于诉讼双方的立证如不设严格具体的标准和规则。则当事人难免随意使用证据，既易形成叠床架屋、拖延诉讼，又容易模糊讼争要点，甚至造成真假难辨。而在法官职权主义诉讼中，一切证据虽然可以由辩诉双方提出，但在诉讼中两造不得自由立证，法律授权法院裁量何种证据应当在法庭上调查，何种证据可以不予置理。证据调查和诉讼推进完全受制于法院，因此虽无详尽的证据法则，仍不须担心诉讼拖延和争议点模糊。尤其是法官职权主义鼓励法官运用各种法律允许的方法主动发现证据查明案件真相，这种实体真实主义的要求，也在一定程度上排斥那种严格而且程序化的证据规则的约束。因此现代国家凡采法官职权主义，都强调法官的自由心证而无详尽的证据规则。我国过去的刑事审判采法官职权推进方式，因此少有证据规则。随着修改刑诉法，采用了所谓“控辩式”庭审方式，在控辩双方（有时还包括被害人及其诉讼代理人）直接向法庭举证的情况下，必然要求相应的证据规则，因为如前所述，在这种情况下，只有确立并遵守一定的证据规则，才能保证案件事实的真实回复，才能保障诉讼的效率，防止无约束控辩即所谓无规则游戏的发生。因此，研究、确立和遵守必要的证据规则，对于实现庭审的有序化，保证新刑事诉讼法的科学与有效的运作，具有十分重要的意义。二、国外刑事诉讼的主要证据规则由于我国刑事庭审从法官直接调查向控辩方举证转化，加强了诉讼的对抗性，并具有了对抗制即当事人主义诉讼的某些特征，因此我们应当研究和学习当事
真实世界数据和上市后药品安全监测
林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院 真实世界数据和上市后药品安全监测
真实世界数据来源于真实医疗环境 真实世界数据（ RWD, real world data ）即从传统临床试验之外的来源收集的数据。是通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为相关的数据。包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生死亡登记以及医疗保健系统之外的数据，如通过移动技术等收集到的数据等。 电子病历电子健康档案 移动设备终端 医保数据出生死亡登记
真实世界数据数量非常庞大，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产生的真实世界证据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世界研究的一个最核心的问题。 异质性可及性完整性准确性各政府部门、医疗场所、社会机构掌握 数据的采集目的不同 数据分散，异质性高 完整性、准确性欠缺 评估&处理 去隐私后共享
真实世界数据 真实世界证据（RWE, real world evidence ）是基于真实世界数据分析形成的 与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证 据。 真实世界数据≠真实世界证据。 真实世界数据通过严格的数据收集、系 统的处理、正确的统计分析以及多维度的结 果解读，才能产生真实世界证据。 数据收集 统计分析 数据处理 多维解读 真实世界证据
真实世界证据得到FDA, NMPA的政策支持 ?2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，法案明确了FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证开发的审批证据。 ?国家药监局 (NMPA)2020年的1号文件：1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》真实世界证据可用于支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据，为已上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据等。
证据学考试答案
证据学考试答案集团档案编码：[YTTR-YTPT28-YTNTL98-UYTYNN08]
浙江广播电视大学开放教育法学本科 《证据学》课程第二次形成性考核 一、问答题（每小题 8 分，共 48 分） 1．简要论述三大诉讼证明的异同。 答：三大诉讼证明的共同特征： 证明是沟通实体法和诉讼法的纽带，是横跨两大法域的综合概念。因为，实体法的抽象规定和一般原则要落实到具体案件上，就必须对实体法规范的要件事实进行证明。从实体的规定上说，证明源自实体法的要求；从形式的规定上说，证明则是由诉讼法加以调整的。这一点，是刑事、民事、行政等三大诉讼法中的证明的共同特征。三大诉讼证明的方式也是相同的，都采用逻辑椎理。司法认知和推定等方法。另外，三大诉讼证明的主体也是相同的，即都是司法机关或者司法人员。当事人和律师。 三大诉讼证明的差异： 第一，证明责任的分配不同。在刑事诉讼中，证明犯罪嫌疑人、被告人犯罪以及刑责轻重的责任由审判机关。检察机关、侦查机关承担；犯罪嫌疑人。被告人不承担证明自己无罪的责任。行政诉讼中的证明责任，则由作为被告的行政机关承担，原告不承担证明具体行政行为违法的责任。民事诉讼中的证明责任则不以诉讼地位的特定化决定证明责仟承担的主体，而是根据当事人的主张，分别由当事人承担相应的证明责任。 我国《刑事诉讼法》和《民事诉讼法》均没有提到证明责任或举证责任这一词汇，只有在《行政诉讼法》第32条明确提到了“举证责任”的概念，但是该条文并没有揭示举证责任概念所包含的意思。不过，我国三大诉讼法实际上也建立了证明责任制度，表现在立法上，有如下法律规定： 《刑事诉讼法》第１６２条的规定：“在被告人最后陈述后，审判长宣布休庭，合议庭进行评议，根据已经查明的事实。证据和有关的法律规定，分别作出以下判决：（一）案件事实清楚，－证据确实、充分，依据法律认定被告人有罪的，应当作出有罪判决；（二）依据去律认定被告人无罪的，应当作出
真实世界研究指南2018
真实世界研究指南2018年版 发布方：吴阶平医学基金会 中国胸部肿瘤研究协作组
真实世界研究指南 2018年版 组长： 吴一龙陈晓媛杨志敏 执笔专家（按汉语拼音）： 程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）： 方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭 鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！
目录 一．背景 (3) 二．几个重要概念的关系 (4) 三．真实世界研究的思路与流程 (5) 四．临床问题的确定和研究设计常见类型 (6) 五．基于不同数据源的研究要素 (7) 1. 基于现有数据 (7) 2. 基于前瞻性数据 (11) 六．数据管理流程及数据质量控制 (15) 1.数据管理流程 (15) 2. 数据质量控制 (15) 七．偏倚和混杂的控制 (16) 1.选择偏倚（selection bias）的控制 (16) 2.信息偏倚（information bias）的控制 (17) 3.混杂 (18) 八．证据等级评价 (20) 九．案例分析 (22) 十．新技术方案及未来展望 (24) 附录I 国外指南参考 (25) 附录II参考文献 (26)
一．背景 近年来，国内外对真实世界研究（Real World Study, RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。 其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。 虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：201402031）。
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则
1 真实世界数据用于医疗器械2 临床评价技术指导原则3 4 (征求意见稿) 5
目录 6 一、概述 ................................ 错误!未定义书签。7 （一）真实世界数据与证据.............................................................................. 错误!未定义书签。8 9 （二）真实世界研究的优势与局限性.............................................................. 错误!未定义书签。 二、常见真实世界数据来源及其分类......... 错误!未定义书签。 10 三、真实世界数据质量评价要素............. 错误!未定义书签。 11 四、真实世界研究设计原则、常见类型及统计分析方法. 错误!未定 12 义书签。 13 14 （一）真实世界研究设计原则.......................................................................... 错误!未定义书签。 15 （二）真实世界研究设计常见类型.................................................................. 错误!未定义书签。 1.实效性试验............................................................................................... 错误!未定义书签。 16 17 2.观察性研究............................................................................................... 错误!未定义书签。 3. 其他设计类型......................................................................................... 错误!未定义书签。 18 19 （三）统计学分析方法...................................................................................... 错误!未定义书签。 五、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形错误! 20 未定义书签。 21 22 （一）在同品种临床评价路径中提供临床证据.............................................. 错误!未定义书签。 23 （二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充.......................................... 错误!未定义书签。 24 （三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作25 为已有证据的补充.............................................................................................. 错误!未定义书签。 26 （四）作为单组试验的外部对照...................................................................... 错误!未定义书签。 27 （五）为单组目标值的构建提供临床数据...................................................... 错误!未定义书签。 28 （六）支持适用范围和适应症的修改.............................................................. 错误!未定义书签。 29 （八）支持附带条件批准产品的上市后研究.................................................. 错误!未定义书签。 30 （十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求错 误!未定义书签。 31 32 （十一）上市后监测.......................................................................................... 错误!未定义书签。 33 附录1：常见的统计分析方法................................................................... 错误!未定义书签。 34 一、实效性随机对照试验的统计方法...................................................... 错误!未定义书签。 35 二、观察性研究常用的统计分析方法...................................................... 错误!未定义书签。 36
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)
附件1 真实世界证据支持药物研发与审评的 指导原则（试行） 一、引言 （一）背景与目的 随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性 的金标准，并为药物临床研究普遍采用。RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行 随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所 形成的证据可靠性较高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临 挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不 完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病 领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界 共同关注且具有挑战性的问题。 一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。 二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生 成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题，包括数据 来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等，也对指南的制定提出了迫切需求。 三是利用真实世界数据的方法学有待规范。真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分 分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型、假设甚至人工智能和机器学 — 1 ——
专利确权案件中的证明标准问题——评YouTube视频作为现有技术证据的认定
第16卷 第3期2019年 3月 中国发明与专利 China Invention & Patent V ol.16 No.3 Mar. 2019 专利确权案件中的证明标准问题 ——评YouTube视频作为现有技术证据的认定 武树辰 （北京集佳知识产权代理有限公司，北京100004） 摘 要：在专利无效案件以及后续的专利行政诉讼案件中，对于现有技术证据的证明标准应适用高度盖然性标准；在审查当事人提交的互联网公开的证据时，应综合考虑相关公证书的制作过程，网页、视频及其发布时间的形成过程，管理该网页、视频的网站资质，信用状况，经营管理状况，所采用的技术手段，网站的信息修改规则等相关因素，综合考虑各方提交的证据，以高度盖然性标准对该互联网公开证据的真实性、公开性和证明力作出正确判断。对于当事人提交的YouTube视频证据，如果其已经履行了完善的公证认证手续，且其能够证明该视频在涉案专利申请日前已公开的事实具备高度盖然性的情况下，如果专利权人仅笼统地声称该视频存在修改的可能性，而未提供有说服力的反证，则应当认定该YouTube视频可作为现有技术证据。 关键词：专利确权现有技术互联网证明标准高度盖然性YouTube视频 中图分类号：G306 文献标识码：A 0引言 《专利法》第二十二条第五款所规定之现有技术，是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。现有技术包括在申请日（有优先权的，指优先权日）以前在国内外出版物上公开发表、在国内外公开使用或者以其他方式为公众所知的技术。 根据《专利审查指南》的规定，现有技术公开方式包括出版物公开、使用公开和以其他方式公开三种。且由于我国现行专利法采用绝对新颖性标准，因此，上述公开方式均无地域限制。 在专利授权、确权程序中，审查员或者无效宣告请求人多采用文献类现有技术证据，因此，往往给专利从业者一种印象，即专利授权或确权程序中的证据审查认定标准比较简单，其证据的三性问题，即真实性、合法性、关联性以及作为现有技术类证据的公开性问题比较容易确定。然而，现实中现有技术内容公开的类型却是纷繁复杂的。尤其是涉及互联网公开的现有技术证据，其真实性和公开性的审查认定更为复杂，而且认定标准往往难于统一。 本文拟通过知名视频网站YouTube公开的视频为例，分析互联网视频类现有技术证据在专利确权程序中的认定标准问题，以期增强此类证据被官方接受的可预期性。 1专利确权案件中的证明标准 根据《专利法》第四十五条的规定，作为国家知识产权局直属机构的专利复审委员会（现为国家知识产权局专利局复审和无效审理部）负责专利无效宣告案件的审查。具体的审查方式为：针对已授权的三种类型专利，无效宣告请求人可以向专利复审委员会提起无效宣告请求，专利权人作为一方当事人进行答辩，专利复审委员会居中裁决，作出维持专利权有效、宣告专利权全部或部分无效的审查决定。由上述审理方式可知，专利无效宣告程序由无效请求人和专利权人 作者简介：武树辰（1976—），男，河北人，现任北京集佳知识产权代理有限公司合伙人、专利代理人，武汉大学工学学士、中国人民大学法学硕士，研究方向：民商法、知识产权法。 ? 80 ?