早产儿呼吸暂停

氨茶碱需要常规血药浓度监测
咖啡因
治疗血药浓度窗 5-25 mg／L
氨茶碱
5-13 mg／L
出现副作用血药浓度
监测血药浓度 用药频率 服药方式
>50 mg／L
不经常 一天一次 口服或静脉
>13 mg／L
经常 一天3-4次 静脉
枸橼酸咖啡因治疗AOP临床疗效优于氨茶碱
一项2013-2014年间60例呼吸暂停新生儿治疗的临床效果分析：患儿随机分为 枸橼酸咖啡因治疗组和氨茶碱对照组，结果显示枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂 停疗效较氨茶碱治疗组更好。
AOP的治疗
Aminophylline
Stimulation
Drug
Caffeine citrate CPAP
Mechanical ventilation
根据AOP严重程度 分级治疗：
如未缓解 咖啡因
（如应答不充分，可使 用二次负荷剂量或提高 维持剂量）
AOP持续存在
AOP持续存在
体位改变 物理刺激
+
枸橼酸
5mg
=
枸橼酸咖啡因
10mg
静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg (相当于咖啡因10mg/kg)
24小时后
负荷剂量
每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg) qd (相当于咖啡因2.5mg/kg)
维持剂量
如临床应答不充分，可在首次负荷剂量24小时后予10-20mg/kg的第2次负荷剂量。如 在维持阶段应答不充分，可上调维持剂量至10mg/kg/day
The end
Thank you
早产儿在辅助通气过程中仍会发生低氧血症
JAMA. 2015;314(6):595-603
辅助通气过程中的低氧血症与中长期 存活及致残风险密切相关
JAMA. 2015;314(6):595-603
反复发作的AOP后果严重
早产儿视网膜病变 缺血缺氧性脑损伤 脑瘫 失明 婴儿猝死综合征
反复发作的 AOP
咖啡因 +CPAP
咖啡因 +机械通气
轻度：呼吸暂停可自行缓解 中度：不能自行缓解；伴有心率下降/血氧饱和度下降 重度：呼吸暂停频发，并有持续的心率下降，血氧饱和度下降
Poets CF. Interventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172 –177 陈超.早产儿呼吸系统的临床问题.中国实用儿科杂志.2000;15(12):714-716
• AOP患儿应给与咖啡因治疗（A）
• 咖啡因有助于准备撤机的早产儿（A） • 对于需机械通气的高危患儿，如出 生体重<1250g并行无创呼吸支持的 患儿，也应给与咖啡因治疗（B）
倍优诺®推荐治疗方案
使用方法：口服或静脉给药 使用时间：推荐至少持续用药到34周，未发生呼吸暂停5-7天
咖啡因
5mg
枸橼酸咖啡因是目前具有AOP治疗适应症的药物
倍优诺®于2013年被CFDA批准用于AOP
咖啡因于1999年被美国FDA批准上市
枸橼酸咖啡因的药理作用
枸橼酸咖啡因 的药理作用
6. Abdel-Hady H，et al. World J Clin Pediatr. 2015; 4(4): 81-93.
死亡或残疾风险下降20%
脑瘫风险下降40%
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CAP研究总结
• 平均生后3天开始接受咖啡因治疗 • 如AOP反复可加用辅助通气 • 早期治疗组（3天内）优势更明显
• 用药至胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天 • 咖啡因治疗AOP安全有效
• 咖啡因显著降低BPD、PDA发生率 • 咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益 • 无创通气和气管插管组使用咖啡因同样全面获益
早产儿呼吸反射调 节不成熟，对低氧通 气反应受损，对CO2 潴留的反应受到抑制
红细胞内缺乏碳酸 酐酶，碳酸分解为 CO2的数量少，不 能有效地刺激呼吸 中枢
早产儿呼吸特点
呼吸浅快且节律不规则 腹式呼吸，主要是膈肌运动 快速动眼睡眠时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加 后出现较长时间的通气下降 • 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非 增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 • 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸 暂停、心动过缓及低血压 • • • •
反复间歇性 缺氧
毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 Zhao Jing ,et al. Apnea of prematurity: from cause to treatment. Eur J Pediatr.2011;170:1097
药物治疗是AOP治疗的基础
甲基黄嘌呤类药物的作用机制：
• 抑制腺苷A1受体，兴奋呼吸中枢
• 抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释
放，兴奋呼吸中枢
• 增加膈肌的收缩力
毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧.中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 Mathew OP .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies.Journal of Perinatology .2011,31:302–310
2. Erenberg A, et al. Pharmacotherapy. 2000; 20(6): 644-652. 3. Eichenwald EC, et al. Pediatrics. 2016; 137(1) : e20153757. 4. Zhao J, et al. Eur J Pediatr. 2011; 170: 1097-1105.
20. Schmidt B, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. 21. Schmidt B,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902 22. Davis PG, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387 23. Schmidt B, et al . Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. JAMA,January, 20 2012;307(3):275-282
24. 枸橼酸咖啡因说明书
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总 结
• 早产儿易发生AOP，与呼吸中枢发育不成熟密切相关 • 兴奋呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是基础 • 在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中 枢的刺激不明显 • 在辅助通气的同时应尽早使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼吸增 强，应根据情况调整呼吸机模式及参数 • 枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、 对中枢的兴奋作用更强，副作用小、无需常规监测血药浓度 • 足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素
13. 秦四梅, 等. 海峡药学. 2015; 27(3): 164-165.
CAP研究 发现咖啡因治疗的更多获益
2006年 短期研究结果发表20
2007年 中期研究结果发表21 18~21个月
2010年 亚组分析结果22
2012年 长期研究结果发表23 5年
CAP研究对入组的同一批AOP患儿追踪5年， 获得一系列咖啡因治疗的获益
CAP研究试验设计
枸橼酸咖啡因组 N＝1006
剂量 20/5 mg/kg； 如AOP持续，维持剂量上调至 10mg/kg； 每周根据体重调整剂量；不测 血药浓度；
出生体重500-1250g； 同意出生10天内；接 受咖啡因治疗 N＝2006
安慰剂 N＝1000
同等体积生理盐水
• • •
平均出生3天开始药物干预（咖啡因2-5天，安慰剂1-5天）；胎龄35周前停药；
早产儿大脑发育远未成熟
• 早产儿突触连接、树突分枝及髓鞘的数量均少于足月儿
• 脑血管自我调节功能不成熟，易导致缺血性脑损伤
• 脑白质中存在易损区，易出现脑白质软化及髓鞘化受损
• 保证脑正常发育的物质（肾上腺皮质激素、胰岛素、甲
状腺素）分泌不足，造成脑发育成熟障碍
• 早产儿存在呼吸中枢调节障碍
早产儿存在呼吸中枢调节障碍
随访至18-21月，主要研究终点为死亡率、脑瘫、认知障碍、耳聋及失明；
随访至5年，主要研究终点为死亡、运动障碍、认知障碍、行为异常、健康状况差、严 重听力缺失、双侧失明；
CAP研究：咖啡因治疗显著降低BPD和 PDA的发生率
BPD发生风险下降近40%
PDA手术风险下降70%
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CAP研究：咖啡因治疗保护神经功能 发育
AOP发பைடு நூலகம்率，98% AOP发生率，85%
AOP发生率，20%
AOP发生率，80%
AOP发生率，25%
早产儿AOP发生机制
• 早产儿中枢神经发育未成熟 • 早产儿呼吸特点
中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心
• 无意识的自主呼吸基本节律来自延髓 • 脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换 • 大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节 • 脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站
早产儿呼吸暂停 Apnea of prematurity(AOP)
• 定义 呼吸停止大于20秒 呼吸停止大于10秒，并伴有心率减慢，青紫 及肌张力降低 • 分类 原发性：生后3-7天，呼吸中枢及肺部发育不成熟 继发性：感染，缺氧，颅内出血，代谢紊乱等
AOP的发生率与胎龄和体重密切相关
≤ 28周 胎龄 ≤ 30周 ≤ 34周 出生体重 ＜1000g 体重 出生体重 ＜2500g
咖啡因与茶碱药理作用比较
药理作用
中枢和呼吸刺激 心脏刺激 平滑肌松弛 骨骼肌刺激
咖啡因
＋＋＋ ＋ ＋ ＋＋＋
茶碱
＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋
利尿
＋
＋＋＋
Aranda JV, et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea .The Journal of pediatrics;1979,94(4):663-668
出生时胎龄越小 AOP消失需要的持续时间越长
• 胎龄<34周 • 胎龄<28周 呼吸暂停足月时消失（37-40周） 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）
Poets CF. Apnea of prematurity: what can observational studies tell us about pathophysiology? Sleep Med. 2010;11:701 LORCH, et al. Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011: 128:e366