处方设计

年产2亿粒盐酸洛美沙星胶囊

车间设计

学院化工与材料学院

专业：姓名：指导老师：

应用化学

游晓辉学号：

职称：

110505031040 周新明

中国·珠海

二○一四年十一月

1 前言

1.1盐酸洛美沙星胶囊介绍

洛美沙星该品为第三代喹诺酮类抗菌药、抗菌谱广，对革兰阳性菌的抗菌活性与诺氟沙星相同，强于依诺沙星；对革兰阴性菌的作用与依诺沙星相同，较诺氟沙星弱。主要通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用，对不动杆菌、绿脓杆菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦具有一定的抗菌作用。临床上用于敏感菌所致的呼吸道、尿道感染[1]。该品对链球菌、肺炎链球菌、洋葱假单胞菌、支原体和厌氧菌均无效。本设计盐酸洛美沙星胶囊的主要成分盐酸洛美沙星（洛美沙星的盐酸盐），盐酸洛美沙星吸收完全（近98%），口服1至1.5hr后达到最大血浆浓度。

1.1.1 盐酸洛美沙星的理化性质

盐酸美沙星胶囊的主要成分为盐酸洛美沙星（Lomefloxacin HCl），本品为硬胶囊剂，化学名称为：(±)-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸盐酸盐。分子式：C17H19F2N3O3·HCl 分子量：387.81 。化学结构式：

N COOH

F

F O

N

HN

·HCl

图1.1 盐酸洛美沙星的化学方程式

物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。

化学性质：盐酸洛美沙星酸度为PH值3.5-4.5，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在30～90℃的水浴中加热5～10分钟，显红棕色；盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴反应；因本品遇光渐变色[2]。

1.1.2 盐酸洛美沙星胶囊的药理毒理

药理：该品为喹诺酮类抗菌药。洛美沙星通过作用于细菌的细胞得DNA螺旋酶的A亚单位，来抑制DNA的合成和复制从而起到杀菌的作用。

毒理：该品仅在用CHO/HGPRT方法进行的体外致突变试验中，浓度≥226μg/ml时有微弱的阳性反应。小鼠口服人用推荐剂量34倍的该品时不影响

其生育力。该品为胶囊剂。

1.1.3 盐酸洛美沙星胶囊的动力学

本品口服后吸收完全，生物利用度为90%～98%。单次空腹口服400mg，1.5小时后达血药峰浓度(Cmax)3.0～5.2mg/L[3]。在体内的分布广，在组织中的药物浓度均达到或者高于血药浓度，血消除半衰期(t1/2β)约为7～8小时。主要是通过肾脏来排泄，给药后48小时约可从尿中以药物的原形排出给药量的60％～80％，仅少量(5%)在体内代谢，胆汁排泄约10%。

1.1.4 适应症和用法用量

本品适用于敏感细菌引起的感染：慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染、急性支气管炎及肺炎等。细菌性支气管感染：口服一次0.4g，一日1次，或一次0.3g，一日2次，疗程7～14日。急性单纯性尿路感染：口服一次0.4g，一日1次，疗程7～10日；复杂性尿路感染：一次0.4g，一日1次，疗程14日。单纯性淋病：口服一次0.3g，一日2次。4．手术感染的预防：口服一次0.4g，手术前2～6小时服用。

1.1.5 药物相互作用

胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。中枢神经系统反应：可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。其中光敏反应较其他常用喹诺酮类多见。少数患者可发生血清氨基转移酶、BUN值升高，周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。

该品对茶碱类药物和咖啡因的肝内代谢、体内清除过程影响小。硫糖铝和制酸药可使该品吸收速率减慢25%，曲线下面积（AUC)降低约30%，如在该品服用前4小时或服用后6小时服硫糖铝和制酸药则影响甚微。与芬布芬合用可致中枢兴奋、癫痫发作。丙磺舒可延迟该品的排泄，使平均曲线下面积（AUC)增大63%，平均达峰时间（tmax)延长50%，平均峰浓度（Cmax)增高4%；故合用时可因该品血浓度增高而产生毒性。可加强口服抗凝药如华法林等的作用，应监测凝血酶原时间及其他项目。尿碱化剂可减低该品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

去羟肌苷（DDI）制剂中含铝及镁可与喹诺酮类螯合，不宜合用。与环孢素合用，可使环孢素血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。服用该品前后2小时内不宜服用含金属离子的营养剂和维生素。

1.2 洛美沙星的使用背景和发展

盐酸洛美沙星于1985年首先由日本北陆制药公司和盐野义制药公司生产，1989年于阿根廷首次上市，其后为美国Searle公司的产品(商品名为Maxaquin)上市[4]。

盐酸洛美沙星胶囊已在很多国家上市,和其他第3代喹诺酮类抗菌药一样,会引起的一些不良反应。其中光敏反应受到大家关注。洛美沙星是第3 代喹诺酮类抗菌药，因为结构中有氟原子，所以会有一定程度的脂溶性，可以透过血脑屏障进入脑组织，抑制神经递质GABA[5]。本品可引起光敏反应，至少在光照后12小时才可接受治疗，治疗期间及治疗后数天内应避免过长时间暴露于明亮光照下。

1.3 胶囊剂介绍

1.3.1 胶囊剂的优点

1、能掩盖药物的不良臭味、提高药物的稳定性：药物装在空胶囊壳中，可以避开水分和空气，还有光线影响，对有不良气味、不稳定的药物有一定程度的遮蔽、保护与稳定的作用；

2、药物在体内的起效快：药物是以粉末，颗粒直接填装于囊壳中，不受压力影响，在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收。

3、液态药物的固体剂型化：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成软胶囊，将液态药物以个数计量，服药方便。

4、可以定位释药和延缓药物的释放：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释、延效作用。

1.3.2 胶囊剂的质量检查

1、外观：胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂等现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。

2、水分：硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0%。

3、装量差异：取供试品20粒，分别精密称定重量，倾出内容物（不得损失囊壳），硬胶囊剂囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净（软胶囊剂囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风干燥处使溶剂挥散尽），再分别精密称定囊壳重量，求出每粒胶囊内容物的装量与20粒的平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均装量为0.3g以下，装量差异限度为±10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为±7.5%）。

4、崩解度与溶出度：胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定。凡规定检测溶出度和释放度的制剂不再检查崩解度

5、此外，胶囊剂作为固体制剂。通常应做溶出度的检查。一般来说，胶囊