感染性骨缺损局部抗生素载体的临床应用

感染性骨缺损局部抗生素载体的临床应用

感染性骨缺损通常因慢性骨髓炎彻底清创或开放性骨折清创所致，是骨科治疗中的一大挑战，在处理感染性骨缺损的过程中需同时面对骨缺损与感染2大问题。大量临床证据指出，骨髓炎可通过局部抗生素载体载药后进行治疗，此外，通过局部抗生素的应用也可减少开放性骨折术后的感染风险[1]。

载抗生素骨填充材料的局部应用可同时起到填充骨缺损及控制感染2方面的作用。首先，应用局部抗生素时，可在感染部位获得一个高浓度抗生素的环境，而这一点是全身抗生素难以企及的，尤其是当感染部位血供受损和/或细菌生物膜形成的情况下，全身抗生素应用难以到达并在局部形成高浓度抗生素环境。其次，全身抗生素应用时通常需要对患者的血药浓度进行监测，局部抗生素应用时吸收入循环中的抗生素非常之低[2]，不易造成全身抗生素应用时的毒性反应以及多数的药物不良反应，故而局部抗生素应用尤其适用于全身抗生素不耐受患者以及肝肾功能受损的患者。此外，局部抗生素应用时并不像全身抗生素使用时那样使全身菌群暴露于抗生素环境中，因而不易造成细菌的耐药性，这一点对于当前公共医疗中防止超级细菌的生成无疑是非常有益的。

本文目的在于回顾当前应用于骨科感染性骨缺损领域的各类抗生素载体特性及临床应用，根据其是否能够降解，大体可分为不可生物降解吸收以及可生物降解吸收2大类材料。

聚甲基丙烯酸甲酯生物不可降解材料以PMMA为代表，是一种合成聚合物，具有理想的生物相容性及机械强度，用作抗生素载体已有近50年的历史，Buchholz和Engelbrecht等[3]及Klemm[4]分别于1970年和1979年发表关于使用载抗生素的PMMA预防和治疗慢性骨感染的报道。目前已有产品化的载低剂量庆大霉素或妥布霉素（0.5~1.0 g/40 g）的PMMA用于骨感染的预防，但由于抗生素剂量较低，尚不能进行骨髓炎的治疗[5]。也有一种载高剂量（7.5 mg庆大霉素/珠）的PMMA链珠(Septopal)，这一剂量可完全满足骨感染的

治疗，不过Septopal尚未在包括美国在内的多数国家批准使用[6]。故而多数临床医生还是在术中将PMMA与抗生素手工混合塑形置入缺损部位。

随着学者对其不同作用的认识加深，当前PMMA仍被当作抗生素局部释放载体的最佳选择[7]，其最大的缺点在于不能被机体降解吸收。作为抗生素载体，PMMA可根据需要以多种形式应用，如载抗生素链珠、间隔器、载抗生素髓内钉或抗生素涂层髓内钉。PMMA作为抗生素载体应用时的特性如下：

一、结构特性

PMMA的结构特性及空间占位能力是其重要优点，也是其他类型局部抗生素载体（如抗生素粉剂、胶原蛋白或壳聚糖等）所缺乏的。骨缺损的治疗过程中，有学者发现一期置入PMMA后，可在其周围形成纤维性并呈血管化的膜性结构，这一膜性结构可分泌促血管生成及诱导成骨的生长因子[8]。二期手术取出PMMA时保留这一膜性结构的完整性，并在膜内进行植骨，利用膜性结构及其分泌的一系列生长因子可有效促进骨缺损处的骨折愈合，此即为经典的Masquelet技术，也有人称之为诱导膜技术。这一技术的缺点在于治疗周期上诱导膜生成所需时间为6~10周[9]，同时PMMA不具有生物可降解性，再加之PMMA若长期留存体内很有可能作为异物提供生物膜生长的表面，且在抗生素释放后期低于最低抑菌浓度的抗生素释放也可能会引发耐药菌的感染。故而需进行二次手术将其取出，这无疑增加了治疗费用及患者负担。因而，亟需一种更佳的局部抗生素释放载体在成功解决感染问题后，能够为机体降解吸收并有促进骨再生的作用。

二、载抗生素种类

PMMA可载一种或是多种抗生素，但PMMA混合的抗生素需具备特定的性质以能够发挥作用，此类抗生素必须：有粉剂形式；广谱细菌覆盖且耐药性小；需具有热稳定性（由于PMMA在与抗生素混合过程中具有产热效应，有些抗生素热不稳定[10]）；不破坏PMMA结构，利福平等能够清除自由基并破坏PMMA的聚合反应，故而PMMA不能载此类抗生素[11]。因而可供临床医生选择的与PMMA混

合的抗生素种类有限，具备上述特征的常用抗生素有万古霉素、妥布霉素、庆大霉素、红霉素及头孢呋辛[5]。

三、抗生素释放动力学

与其他类型局部抗生素载体一样，PMMA链珠可在保证局部有较高的抗生素释放浓度而不提高全身抗生素水平。对载抗生素PMMA的抗生素释放特性研究发现，在PMMA植入后最初的48~72 h内可在局部快速释放高浓度的抗生素，但不同个体释放量有所不同[12]。在快速高浓度释放后会进入一个稳定持续释放期，持续释放期可达数周、甚至数年[13]。体外实验显示后期的抗生素释放浓度要低于有效治疗浓度（可能低于最低抑菌浓度），故而不能抑制生物膜的形成[14]。另外，也有研究显示这样一个低浓度的抗生素释放可能有利于细菌耐药性的形成[15]。抗生素的种类、制作方式、添加剂的使用均会影响PMMA的抗生素释放动力学。与载单种抗生素相比，同时载妥布霉素和万古霉素的PMMA的体外释放效能更高，但总释放量也不超过所载抗生素总量的10%，抗生素的释放也主要集中在植入后的第3~7天[16]。商品化的Septopal由于孔隙率非常高，其可释放高达35%所载的庆大霉素[16]。受此启发，学者们对混合技术进行改良或是使用填充剂以提高PMMA的孔隙率，继而提高抗生素释放效率，不过目前尚无为大家所广泛接受的术中载抗生素PMMA的制作标准流程。近期的一些研究也在关注如何提高PMMA高浓度抗生素释放的持续性及延长释放时间。其中一项研究在PMMA与抗生素混合基础上添加了聚醚F68（一种亲水性添加剂），该混合物可持续释放万古霉素约11周，其中的万古霉素几乎可100%释放，同时并未对PMMA的机械结构特性产生影响[15]。在另外一项研究中，低频超声混合技术的应用也可增加抗生素的短期及长期释放，且不对PMMA的机械结构产生影响[17]。这些新的添加剂及混合技术的应用可能使得PMMA有更高效的抗生素释放，同时也有可能拓宽其应用指征。在创伤领域中PMMA有多种应用，除了作为骨髓炎或软组织感染的治疗手段，也有文献推荐开放性骨折使用载抗生素PMMA进行局部抗生素的释放载体以预防感染。近期1项系统评价对全身静脉抗生素应用的基础上联合局部载抗生素使用对开放性胫