达美康

高凝状态 纤溶 凝固性 血小板的反应性
血管并发症
达美康
达美康的血液生化特征
• 清除自由基 • 使血小板功能正常化
• 使血管壁的纤溶蛋白溶酶活性正
常化
• 恢复血栓素和前列环素的平衡
• 保护内皮功能
达美康
达美康是强有力的自由基清除剂
2型糖尿病患者，治疗6个月
血浆脂类过氧化物
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
达美康
达美康具有高比例的治疗成功率
100
P<0.005
治 疗 成 功 （ ）
80
93
60 40 20 0
0 10 20 30
82
74
Harrower ADB, Wong C. Diabetes Res. 1990:13:19-21
% 治 疗 失 败 （ % ）
ï À µ ´ Ã ¿
Å µ Ç Ó ½ Ì
法国施维雅药厂
有关达美康的一些重要数据
达美康是法国施维雅药厂在80年代原创研制的专利产品 达美康目前在全球130个国家注册及销售 全球每年上百万糖尿病患者服用,是服用人数最多的口 服降糖药之一 85年进入中国，目前是全国服用人数最多的口服降糖药 中国几十万糖尿病患者服用达美康
（其中法国占36%）
达美康改善胰岛素的作用, 减少胰岛素抵抗
在肌肉中
10 刺激基值(%) 糖元合成酶活性 P<0.05 P<0.05
5
NS 0
饮 食
治疗前
Johnson AB et al. Diabet Med. 1991;8:243-253.
达美康
治疗后 达美康
达美康改善胰岛素的作用, 减少胰岛素抵抗
在肝脏中
10
1 nA
30 s
Kir6.2/SUR2A (心肌）
1 nA
1 0.8
. 1.0
0.8
G/Gc
0.6 0.4 0.2 0 12 11 10 9 8 7
SUR1
SUR2A
. 0.6 0.4 . 0.2
SUR2A
SUR1
6
5
4
10 9
8
7
6
5
4
3
2
-log10 {[优降糖] (M)}
治疗浓度范围
-log10 {[格列美脲)}
达美康
新诊断的2型糖尿病的治疗 ——DIADEM Study
10 8 8.77 P<0.01
HbA1c 6
(%) 4 2 0
7.35
N=5572例新诊断 的糖尿病患者
入组时
2年达美康治疗
Metabolism Clinical and experimental Vol 46 No. 12, Suppl. 1 December 1997
达美康
Gribble FM Diabetes 1998
达美康的作用: b-细胞 KATP 通道阻断剂
分子生物学克隆技术及电生理巨大膜片技术
10 µM 达美康
1.0 0.8
I / IC
0.6
0.4
IC50 184 nM
0.2
0
50 pA 50 s Lawrence CL Diabetologia 2001
微血栓素
300
TXB2 (ng/L)
前列环素
100
6-Keto PGF1 (ng/L)
*
250
90 80 70 60
200
*
150
0
3 个月 * P<0.001
0
3 个月
Fu ZZ et al. Metabolism. 1992;90:33-35.
达美康
达美康抑制LDL的氧化作用同维生素C一样
Kir
S B S
磺脲基团和苯氨酸基团（如优降糖和格列美脲）
SUR1 6.2
B S
Kir
SUR2 6.2
B S
Kir
Ashcroft FM Diabetologia 1999
达美康
选择性研究的结论提示?
“b-细胞选择性的磺脲类药物 代表着糖尿病合并有缺血性心脏 病的药物治疗的新策略"
Brady P JACC 1998
达美康
达美康使血小板功能正常化
2型糖尿病患者
100
P=0.006
90
血小板凝聚(%)
80
NS
70 60 50 40
P<0.01
0 3个月 达美康
0
3 个月 优降糖
达美康
Jennings PE et al. Metabolism. 1992;41(suppl 1):36-39.
达美康使血管壁纤溶蛋白溶解性正常化
+
+
尼可地尔
+
Frank Reimann， Diabetes，Vol。 50， October 2001
达美康
促分泌剂的化学结构
达美康
Tolbutamide
优降糖
格列美脲
苯氨酸基团
磺脲基团
瑞格列奈分子
达美康
化学结构与功能的关系
磺脲类基团（达美康）
S
K+
SUR1 6.2
S
Kir
SUR2 6.2
达美康
达美康临床抗氧化能力综合评价
脂 质 过 氧 化 物 （
（治疗12周）
25
20
*
*
15
* 与正常人相比 P=0.0001， ** 与优降糖治疗组相比 P=0.0001。
G. De Mattia, Diabetes UK, Diabetic Medicine, 19, 752-757
达美康
剂量依赖性地恢复人类微血管内皮细胞功能
评价对缓激肽舒血管反应的影响
8
pD2 EC50缓激肽)
7.81
*
7.56 * 7.31 * 7.33
# 7.72
(Log-1
7
PD2：GHHb抑制缓激肽舒血管反应， 产生一半最大效应所需剂量的负对数值 GHHb：糖基化的氧合血红蛋白
* P<0,05 versus control # P<0,05 versus GHHb Vallejo S Diabetologia 2000
0.2 0
8 7 6
0.2 0
8 7 6
-log10 {[达美康] (M)} Gribble FM Diabetes 1998
治疗浓度范围
-log10 {[达美康] (M)}
达美康
优降糖和格列美脲 : 同时高亲和性作用于b-细胞及心肌通道
100 nM 优降糖
1 µ M 格列美脲
1 nA
Kir6.2/SUR1 (b -细胞）
达美康
抗心绞痛的钾通道开放剂—尼可地尔 (Nicorandil) 和磺脲类药物的交互影响
英国剑桥大学完成的最新研究 尼可地尔是钾通道激活剂，是心绞痛治疗的新药，在
国际上应用日趋广泛
研究发现格列美脲和优降糖明显抑制尼可地尔活性 达美康对心脏无作用 心绞痛患者服用尼可地尔时，建议选择达美康
2型糖尿病患者，经达美康治疗6个月 * P<0.05
120
100
tPA (mlU/mL)
tPA 活性
*
80 60 40
20
0
0
3 个月
达美康
Gram J, Jespersen J. Am J Med. 1991;90:62-66.
达美康恢复血栓素和前列环素的平衡
2型糖尿病患者，经达美康治疗6个月
P=0.009
RBC*超氧歧化酶
* 红细胞
160
红细胞SOD ( g/mL)
P=0.003
8.8 7.2
MDA-LM (ol/L)
140 120 100 80 60 40 20 0
158 117
达 美 康
优 降 糖
达 美 康
优 降 糖
Jennings PE et al. Metabolism. 1992;41(suppl 1):36-39.
Gribble FM Diabetologia 1999 Song DK B J Pharm 2001
达美康
不同促分泌剂的选择性差异
选择率(SUR1:SUR2)
达美康
优降糖 格列美脲
16 000
7 2
瑞格列奈
<1
Gribble FM Diabetologia 1999 Song DK B J Pharm 2001
生理刺激
治疗目的
反应
心肌 缺氧 在心肌缺血患者 开放通道 缩短反应预期 心脏作功
血管平滑肌
缺氧 神经递质
在心肌缺血患者 开放通道
肌肉松弛 扩血管作用
达美康
KATP通道的结构
磺脲类受体SUR
SUR1 在胰腺b-细胞 SUR2A 在心脏和骨骼肌 SUR2B 在平滑肌、大脑
+
孔形成单位Kir
Kir6.2
达美康产品介绍
从分子作用机制到循证医学
达美康
法国施维雅药厂
一些重要数据
由施维雅博士(Dr.Jacques SERVIER)创办于1954年，
开办初期全厂只有雇员9人
目前，在世界各地的雇员超过13,000人 业务遍布全球135个国家，在各地的子公司超过70个 1988年被英国出版的科学性杂志SCRIP授予世界上最 有创意药厂的美誉，以表扬施维雅药厂在新药开发的 成就 施维雅是最早进入中国的国际制药企业之一 2002年9月,施维雅(天津)制药有限公司正式开业
达美康
达美康确保长期、理想的血糖控制
mmol/L
14 13 12 11 10 9 8 7 6 * P<0.001
餐后血糖
* *
空腹血糖
%
9 8 7 0
*
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
糖基化血 红蛋白
月
Guillausseau PJ. Am J Med. 1991;90:46-49.
Frank Reimann， Diabetes，Vol。 50， October 2001
达美康
磺脲类与尼可地尔在心脏KATP通道的交互作用
通道开放
G/GATP (钾流）
6
*
NS
5 4
*
*
* P<0.01
3 2 1 0
通道关闭
尼可地尔 达美康 尼可地尔
尼可地尔 优降糖 尼可地尔 格列美脲 尼可地尔
葡 萄 糖 代 谢 (mg.kg-1.min-1)
内源性肝葡萄糖
5
*
0 血 浆 胰岛 素 (mU/L) 0
达美康治疗前
-5
100
200
300
400
* P<0.05
达美康治疗后
Bak JF et al. Diabetes. 1989;38:1343-1350.
达美康
第二部分：达美康 临床应用
全面治疗2型糖尿病代谢紊乱及血管并发症
ñ Ð Á º · Á ß à
5年 n=248
7
18
26
达美康
达美康良好的安全性
40
P<0.01 低 血 糖 报 告(%)
无低血糖症状
30
20
96%
10 0
达美康 优降糖 达美康
96%
安慰剂
低血糖发生率低
Jennings AM et al. Diabetes Care. 1989;12:203-208.
达美康
第一部分 达美康作用机制：
KATP通道、磺脲类受体 及磺脲类促分泌剂的研究进展
达美康
与代谢相关的分泌
低葡萄糖水平
无胰岛素释放
胰腺 b细胞
KATP 通道开放 [ADP]
[ATP]
K+
-70 mV
依赖电压的 Ca2+ 通道关闭
达美康
胰腺 b细胞
与代谢相关的分泌
高葡萄糖水平
胰岛素释放
代谢
在体外抑制LDL的氧化
P<0.001 P<0.001
100
98 104.1
持续时间 (min)
80 60 40 20 0
未治疗的 LDL LDL + 维生素c LDL + 达美康 LDL + 美吡达 LDL + 优降糖 LDL + D860
54.8
54.3
55.3
54.3
O'Brien RC, Luo M. Diabetes. 1996;45(suppl 2):123A.
适合老年患者
Martin BJ, Kesson CM. Pract Diab. 1986;3:146-148.
达美康
IDF治疗指南中肯定了达美康的安全性
低血糖发生危险
高
优降糖 > 格列吡嗪 = 氯磺丙脲 >
达 美 康
低
®
达美康
European Policy Group. Diabet Med. 1999; 16:716-730
KATP 通道关闭
-
[ATP]
[ADP]
Ca2+ 电压依赖的 Ca2+ 通道开放
40 mV
达美康
胰腺 b细胞
磺脲类降糖药诱导的分泌
达美康作用机制
胰岛素释放
磺脲类降糖药直接 阻断KATP通道
Ca2+
40 mV
电压依赖的 Ca2+ 通道开放
达美康
KATP 通道的作用及分布
组织
胰腺 b-细胞 高血糖 在2型糖尿病 关闭通道 胰岛素分泌
达美康防治2型糖尿病血管并发症 从抗氧化基础研究到临床
达美康分子式中的氮杂环，与抗氧化特性有关
达美康
为什么2型糖尿病能增加患血管并发症的危险?
高血糖症 山梨醇途径 AGE形成 葡萄糖自动氧化 抗氧化物质
氧化应激 脂质过氧化 白细胞粘附 泡沫细胞形成 TNF-
内皮细胞功能异常 NO：内皮素-1 前列环素 TXA2
达美康
受体后对胰岛素分泌的作用
恢复胰岛素的早相分泌
250 200 IRI (µ U/L) 150 100 5 mmol/L 葡萄糖灌注
50
0 4 20 40 60 分钟
达美康
优降糖 达美康
Gregorio F et al. Diabetes Res Clin Pract. 1992;18:197-206.
8
6
10
4
2
-log
{[达美康] (M)} 达美康
达美康 对克隆 b-细胞及心肌通道的不同作用
Kir6.2/SUR1 b-细胞型 Kir6.2/SUR2A 心肌细胞型
1 nA
30 s
10 µM 达美康
1 0.8 1
10 µM 达美康
高亲和性 G/Gc
0.8 0.6 0.4
G/Gc
0.6 Baidu Nhomakorabea.4
低亲和性