第九章化学治疗药

取代无活性
HO
ON
O
糖的构型与药物产 扎生西耐他受性 滨 的速率有关
取代 Zi基 do活 vu性 dFin>eN(AHZ2>TH)>N3，
O
4
3N 2N N 1
O
1
OH OH
1-β-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
第九章化学治疗药
❖ 利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所 首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗 生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性 外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不 高或抗病毒谱很窄。
1.盐酸金刚烷胺
Amantadine Hydrochloride
三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐
第九T章ric化yc学lo治[3疗.3药.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride
饱和的三环葵烷
刚性笼状结构
金刚烷胺盐酸盐
第九章化学治疗药
48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效
聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择
性。
第九章化学治疗药
第九章化学治疗药
O
酯 NH化 2、 、F醚 H取 N化 代 后 后 活 活 性 性 降 保 低 持 或消失，
OO
ON HO
HHNN
N
O
N3
齐多夫定
HO
HO O NN N OO
去羟肌苷
NH2
胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、 胞嘧啶(C)取代仍有活性 N ，用尿嘧啶(U)
金刚烷胺 利巴韦林、阿昔洛韦 膦甲酸钠
O-
P
[
O
OO- ]
3 Na+
第九章化学治疗药
金刚烷胺类
❖ 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒 颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。
NH2
H NH2
金刚烷胺 Amantadine
金刚烷乙胺 第九章化学治疗药 Rimantadine
利巴韦林
唑-3-甲酸酯
3.齐多夫定 Zidovudine
又名叠氮胸苷 缩写AZT 商品名：克度；立妥威
3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶
HO
3′-Azido-3′-deoxythymidine
第九章化学治疗药
O
HN
O
N
O
N3
❖ 齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。 曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆 转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹 病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫 缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市。
口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为15～20hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产第九物章化的学报治疗道药
2.利巴韦林
Ribavirin 三氮唑核苷，病毒唑
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三氮唑-3-羧酰胺
H 2N HO
将1，2，4-三氮唑变成1， 2，3-三氮唑，或对三氮 唑环进行取代，抗病毒 活性均降低或丧失
Leabharlann Baidu
5′-磷酸酯、3′，5′-环磷 酸酯、2′，3′，5′-三乙酸 酯也有一定的抗病毒活 性
5′
′
4′ 3′ 2′
第九章化学治疗药
核糖基进行取代修饰或 替换成其它糖基，抗病 毒活性降低或丧失
Ribavirin的合成
对称的三环状胺
-可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
第九章化学治疗药
有效预防和治疗所有A型流感毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A 流感病毒也有抑制作用。
病毒药物 。
第九章化学治疗药
广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效
体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现 艾滋病前期临床症状
第九章化学治疗药
氨甲酰基替换成脒 基、硫代氨甲酰基 等均保留抗病毒活 性，体内毒性降低
Antiviral Agents
第九章化学治疗药
能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。
因为病毒没有自己的代谢系统， 必须依靠宿主细胞进行复制。
某些病毒又极易变异。
第九章化学治疗药
三环胺类 核苷类 其它类
第九章化学治疗药
Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸
齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP
是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于
其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒
DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯
键的结合，终止了病毒DNA链的延长。
AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA
吡唑呋喃菌素
第九间章化型学霉治素疗药
焦土霉素
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒
活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构
❖ Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物
合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，
作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、
4-D三NA氮多唑聚酶核、苷流的感病衍毒生RN物A。聚合后酶来和经m R体N外A 鸟动苷物转实移酶验， 表从明而，引其起细中胞R内ib鸟av苷iri三n对磷酸呼的吸减道少，合损疱害病病毒毒R、NA流和感蛋病白 毒合、成甲，肝使病病毒毒复制、与腺传病播受毒抑等制多。X种-射R线NA晶和体衍D射NA也病表毒明， 均R有iba明vi显rin的抑晶制体作构象用与，鸟是嘌呤一核种苷效非常果相良似好。的广谱抗
2，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖
4
3 酸催化缩合
1
2
5
21
3
4
乙酰化
双（对硝基苯基）磷酸酯
4
4
3
3
1-（3，4，5-O-三
21
氨解
1
5
2 1-（3,4,5-O-三乙
2 1 乙酰基-β-D-呋喃核 糖基）-1，2，4-三
5
氮唑-3-甲酰胺
2
4 3 酰基-β-D- 呋喃核 4
3
糖基）-1,2,4第-三九章氮化学治疗药